Дисгерминома яичника: симптомы, причины возникновения, лечение, прогноз

Дисгерминома яичника: симптомы, причины возникновения, лечение, прогноз

Дисгерминома — редкая опухоль, составляющая 1—2 % первичных опухолей яичников и 3—5 % их злокачественных вариантов. Это самая распространенная герминогенная опухоль, встречающаяся в любом возрасте — от грудного до старческого; диапазон составляет от 7 мес. до 70 лет, однако в большинстве случаев дисгерминому диагностируют в пубертатный период и у взрослых женщин в молодом возрасте.

Чаще эту опухоль выявляют в ранней стадии:
– Стадия Iа: 65-75 %
– Стадия Ib: 10-15%
– Стадия II и III: 15%

Дисгерминома происходит из первичных половых клеток, не дифференцировавшихся в эмбриональные или экстраэмбриональные структуры. Строма практически всегда инфильтрирована лимфоцитами и часто содержит гранулемы, похожие на таковые при саркоидозе.

Гистологическая характеристика дисгерминомы:
большие круглые, овальные или полигональные клетки, строма которых инфильтрирована лимфоцитами.

Иногда опухоль содержит изолированные гонадотропинпродуцирующие гигантские клетки синцитиотрофобласта. У таких пациенток может быть повышен уровень ЛДГ или ХГ в сыворотке. На вид опухоль может быть плотной, мясистой, кремового или бледного цвета, дольчатой снаружи и на разрезе.

В некоторых случаях дисгерминомы возникают у женщин с нарушением числа половых хромосом, особенно при чистой (46,XY) или смешанной (45,X/46,XY) дисгенезии гонад либо тестикулярной феминизации (46,XY). В таких случаях дисгерми-нома часто развивается в уже существующей гонадобластоме. Симптомы опухоли неспецифичны и похожи на таковые при других солидных новообразованиях яичников.

Продолжительность симптомов обычно короткая, но несмотря на это, к моменту диагностики опухоль часто достигает большого размера из-за быстрого роста. Увеличение живота и наличие опухоли в нижнем его отделе — самые частые первые симптомы заболевания. Если новообразование небольшого размера и легко смещается, его капсула интактна.

Крупные опухоли подвержены разрывам или образованию спаек с окружающими органами. Разрыв может привести к диссеминации опухолевых клеток в брюшной полости и увеличению стадии процесса. Иногда опухоль случайно обнаруживают при кесаревом сечении или родах, когда она бывает причиной нарушения родовой деятельности.

Солидная опухоль правого яичника у девочки 16 лет с дисгерминомой Iа стадии размером в 25 см.

Дисгерминома — одна из двух злокачественных опухолей яичников, часто диагностируемых во время беременности; вторая — серозная цистаденокарцинома низкой степени злокачественности. Относительно частое обнаружение дисгерминомы у беременных неспецифично и зависит от возраста, а не от самой беременности.

Иногда опухоль случайно находят при обследовании по поводу первичной аменореи; в этих случаях она часто сочетается с дисгенезией гонад и гонадобластомой. В некоторых случаях начальными признаками заболевания могут быть менструальные и эндокринные нарушения, однако такие симптомы чаще наблюдаются при сочетании дисгерминомы с элементами других герминогенных опухолей, особенно хориокарциномой.

Дисгерминома — единственная герминогенная опухоль, которая может поражать противоположный яичник (10—20 % случаев). Kurman исследовал серийные срезы макроскопически не измененных противоположных яичников и установил, что частота их поражения этой опухолью составляет 20 %. Дисгерминомы склонны к лимфогенному метастазированию и высокочувствительны к облучению и химиотерапии (XT).

При лимфогенном метастазировании первыми поражаются лимфоузлы в области общих подвздошных артерий и терминальной части брюшной аорты. Иногда они могут быть настолько увеличены, что при обследовании живота определяются как опухоль. Отсюда метастазы распространяются в медиастинальные и надключичные лимфоузлы. Гематогенное метастазирование в другие органы возникает позже, чаще всего поражаются печень, легкие и кости.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

– Вернуться в оглавление раздела “Онкология”

Герминогенные опухоли яичников

В каждом органе могут развиваться совершенно определённые злокачественные опухоли, не всегда это рак, потому что рак развивается только из эпителиальных клеток, которые в норме формируют слизистые оболочки. В яичниках каждая десятая опухоль не рак, а герминогенные новообразования. Половина из них – злокачественные, и поражают они девочек, девушек и молодых женщин. Аналогичный вариант новообразований встречается у мальчиков и молодых мужчин.

Читайте также:
Рак половых органов (гениталий): что такое, симптомы, причины возникновения, лечение, профилактика

Герминогенные опухоли возникают в результате хромосомных нарушений, точно известно, что 12 хромосома теряет длинное плечо, а вместо него развивается второе короткое плечо. Страдает ещё почти дюжина всех хромосом: где-то генетический материал убывает, где-то наоборот прибывает, но не хаотично, а строго по расписанию. Поэтому всех девочек с нарушениями полового созревания, и мальчиков тоже, необходимо направлять на генетическое обследование, что позволяет раннее динамическое наблюдение и своевременное выявление опухоли.

Дисгерминомы и недисгерминомы

Принципиально все герминогенные опухоли разделяют только на два глобальных вида: дисгерминомы и недисгерминомы. В каждый вид входит до десятка морфологических — клеточных подвидов, которые лечатся по одной программе, поэтому в клинической практике решено было ограничиться только двумя вариантами.

Под недисгерминомы подпадают:

  • хориокарцинома,
  • опухоль желточного мешка,
  • эмбриональный рак,
  • незрелая тератома,
  • смешанная опухоль.

А вот дисгерминомой опухоль назовут при сочетании специфической клеточной картины с нормальным уровнем опухолевых маркёров. Вообще внутри опухоли может находиться несколько разнящихся по клеточному составу опухолей, могут быть и комбинированные — несколько чётко разграниченных клеточных блоков под одной капсулой, и смешанные — все клетки смешаны.

Герминогенные опухоли производят определённые белковые антигены, которые «вылавливаются» при анализе крови: хорионический гонадотропин или гормон беременности (ХГ) и α-фетопротеин (АФП), который продуцируют и некоторые раки желудочно-кишечного тракта. Ещё для контроля «поведения» опухоли определяют фермент лактатдегидрогеназу (ЛДГ), она неспецифична, участвует в обмене глюкозы и содержится в печени, почках и мышцах. Замечено, что при изначально нормальном уровне ХГ и АФП как раз по уровню ЛДГ можно смотреть реакцию опухоли на лечение.

Симптомы

В большинстве случаев герминогенные опухоли поражают только один яичник, тогда как при раке яичников неизбежно поражаются оба яичника. Зрелые тератомы могут развиваться годами, практически не беспокоя и не угрожая жизни. Но большинство герминогенных опухолей запрограммированы на высокую агрессивность, особенно опухоли желточного мешка и хориокарциномы. При запущенном варианте, как все злокачественные опухоли, могут формировать метастазы, но при небольшом поражении есть серьёзные шансы сохранить возможность деторождения.

Диагностика

Поскольку герминогенные опухоли могут продуцировать специфические антигены, до начала лечения и в процессе, а также при динамическом наблюдении на протяжении всей жизни определяют уровень маркёров ХГ и АФП. Когда маркёры в норме, определяют ЛДГ также до, во время и после лечения. Нормализация уровня маркёров или фермента считается свидетельством отсутствия опухоли, соответственно, увеличение концентрации трактуется как прогрессирование злокачественного процесса.

При дооперационном обследовании, и обязательно при высоком уровне ХГ или множественных метастазах в лёгкие, прибегают к МРТ головного мозга с контрастированием. В головном мозге при распространённом процессе могут существовать бессимптомные метастазы. Необходима КТ от шеи до малого таза, что позволяет выявить опухолевые отсевы и целенаправленно их разыскивать при операции, или вообще отказаться от операции в пользу химиотерапии при метастатическом поражении лёгких.

Лечение опухолей яичника

Несомненно, операция — главный метод лечения. Объём удаления зависит от размера опухоли, но сохраняющие орган операции возможны, под чем понимается удаление только одного поражённого яичника. При видимых поражениях второго яичника операцию дополняют его резекцией, что бывает только у 15% пациенток. При недоразвитии гонад — дисгинезии, когда есть матки и трубы, а яичники представляются неразвитыми тяжами, удаляют оба недоразвитых яичника.

Конечно, во время операции берут биопсию из всех подозрительных мест и удаляют по возможности все метастазы, поэтому лапароскопические операции не считаются адекватными — обзор ограничен, и новообразование можно упустить. У взрослых женщин, не настроенных на деторождение, удаляют матку с яичниками «единым блоком» — пангистерэктомия. Поскольку герминогенные опухоли не реагируют на уровень половых гормонов — не гормонозависимы, при удалении обеих яичников возможна заместительная гормональная терапия.

Читайте также:
Олигодендроглиома головного мозга: что такое, симптомы, WHO grade iii, причины, лечение, полное выздоровление

При небольшой — ранней опухоли, трактуемой как дисгерминома или незрелая тератома I стадии, ограничиваются только операцией, в остальных случаях хирургический этап дополняют химиотерапией. Если при операции удалось убрать все опухоли, маркёры нормальны, достаточно проведения химиотерапии.

Если во время операции не удалось убрать всё узлы дисгерминомы, то после завершения последнего курса химиотерапии проводится контрольное обследование. Когда маркёры в норме, а опухоль определяется, то продолжают просто наблюдать. При опухоли более 3 см можно выполнить ПЭТ, если опухоль накапливает изотоп и технически её можно удалить, то выполняют операцию. Если нет — наблюдают до прогрессирования, и тогда прибегают к химиотерапии уже другими препаратами. Возможна и локальная лучевая терапия на очаг.

При невозможности удаления во время первой операции всех узлов недисгерминомы, после 4 завершающего курса химиотерапии проводится контрольное обследование. Опухоль менее 1 см и нормальные маркёры дают основание для наблюдения, узлы больше 1 см должны удаляться. Если при второй операции будут обнаружены жизнеспособные клетки — предложат химиотерапию.

Не волнуйтесь, если что-то вам осталось непонятным, онкологи сети клиник «Евроонко» не только ответят на волнующие вопросы, но и подберут оптимальное комбинированное лечение.

Дисгерминома яичника

Дисгерминома яичника – злокачественная опухоль, предположительно развивающаяся из первичных индифферентных клеток гонад. Обычно диагностируется в молодом возрасте. Часто возникает на фоне гипоплазии половых органов и общего инфантилизма. На ранних стадиях может сопровождаться болями, слабостью и дизурией. На поздних стадиях наблюдаются прорастание близлежащих органов, инфицирование новообразования, гипертермия и общая интоксикация. Диагноз выставляют с учетом жалоб, данных общего и гинекологического осмотра и результатов дополнительных исследований. Лечение – хирургическое удаление с последующей радиотерапией.

  • Причины
  • Патанатомия
  • Симптомы дисгерминомы яичника
  • Диагностика
  • Лечение дисгерминоме яичника
  • Прогноз
  • Цены на лечение

Общие сведения

Дисгерминома яичника – злокачественное новообразование, предположительно развивающееся из первичных половых клеток. Является самой распространенной герминогенной опухолью. Составляет примерно 20% злокачественных новообразований яичников, возникших в возрасте до 20 лет, и 0,5-4% от общего количества опухолей яичников. В 75% случаев выявляется в возрасте 10-30 лет. В 5-30% случаев диагностируется у пациенток с признаками инфантилизма. В 10-15% наблюдений является двухсторонней. Уровень злокачественности дисгерминомы яичника может сильно различаться. Характерно лимфогенное местастазирование. Гематогенные метастазы, как правило, выявляются только в терминальной стадии болезни. Лечение осуществляют специалисты в области гинекологии и онкологии.

Причины

Дисгерминома яичника развивается из первичных половых клеток. В норме все зародышевые клетки на момент рождения должны образовывать примордиальные фолликулы. При нарушении процесса образования фолликулов такие клетки сохраняются в ткани органа в неизменном виде, со временем начинают бесконтрольно пролиферировать и трансформируются в злокачественное новообразование. Больные дисгерминомой яичника часто страдают общим и генитальным инфантилизмом. Нередко встречаются аномалии женских половых органов. В анамнезе может выявляться аменорея или позднее менархе.

Патанатомия

Дисгерминома яичника представляет собой округлое либо овальное плотное бугристое новообразование. На начальных стадиях покрыта гладкой капсулой, в последующем прорастает капсулу и окружающие ткани. Чаще бывает односторонней. Как правило, дисгерминома яичника локализуется в области ворот органа. Располагается в дугласовом пространстве (полости позади матки, ограниченной брюшиной). Размер может существенно варьировать. В запущенных случаях опухоль полностью замещает ткань яичника. Для дисгерминомы яичника характерны местный агрессивный рост и лимфогенное метастазирование. По мере прогрессирования опухоль может прорастать фаллопиеву трубу, матку и другие близлежащие органы. Обычно метастазирует в лифоузлы брюшной аорты и общей подвздошной артерии. В запущенных случаях возможно отдаленное метастазирование, чаще – в легкие, печень и кости.

Читайте также:
Метахронный рак (первично-множественный): симптомы, причины возникновения, лечение, прогноз

На разрезе дисгерминома яичника буроватая, серая либо желтоватая с розовым оттенком. Определяются диффузные кровоизлияния. При микроскопии обнаруживаются крупные клетки с довольно четкими границами, светлыми ядрами и светлой пенистой цитоплазмой. Количество митозов может различаться. Часто выявляются гигантские многоядерные клетки. Клетки дисгерминомы яичника объединяются в поля без стромы либо в ячейки, располагающиеся в гиалинизированной или волокнистой строме. В строме выявляются лимфоидноклеточные инфильтраты.

Симптомы дисгерминомы яичника

Клиническая картина неспецифична. Первым признаком нередко становятся боли. Почти у половины пациенток болевые ощущения тупые, тянущие или ноющие. В 15% случаев боль острая, напоминающая клиническую картину острого живота. Кроме того, больные дисгерминомой яичника могут предъявлять жалобы на дизурию, расстройства деятельности ЖКТ и нарушения менструального цикла. Наблюдаются слабость и повышенная утомляемость. На поздних стадиях возможны инфицирование и распад дисгерминомы яичника, сопровождающиеся гипертермией, повышением СОЭ и симптомами общей интоксикации.

Во время внешнего осмотра у многих пациенток обнаруживаются признаки инфантилизма. У некоторых больных дисгерминомой яичника выявляются симптомы маскулинизации. При пальпации живота определяется опухолевидное образование. В процессе гинекологического осмотра прощупывается плотная опухоль диаметром от 5 до 15 и более сантиметров, расположенная глубоко в пузырно-маточном или прямокишечно-маточном углублении. На начальных стадиях дисгерминома яичника может быть подвижной, по мере прогрессирования процесса подвижность новообразования уменьшается. При распространении может пальпироваться несколько узлов или конгломерат тканей в области малого таза.

Диагностика

Диагноз дисгерминома яичника устанавливается на основании жалоб, данных общего и гинекологического осмотра и результатов инструментальных исследований. Наличие большой, бугристой, плотной опухоли в области малого таза у молодой пациентки, особенно – в сочетании с признаками инфантилизма или маскулинизации, аменореей либо поздним менархе является основанием заподозрить дисгерминому яичника. Больных направляют на УЗИ малого таза с центральным доплеровским картированием. По данным эхограммы определяется эхопозитивное образование неправильной формы с неровными контурами. По результатам допплерометрии выявляются множественные очаги васкуляризации. Диагноз подтверждают в процессе гистологического исследования удаленного новообразования.

Дифференциальный диагноз дисгерминомы яичника проводят с фибромиомой матки и другими новообразованиями яичника. Фибромиома обычно выявляется у больных среднего и пожилого возраста, дисгерминома – у молодых пациенток и девочек-подростков. При фибромиоме, как правило, наблюдаются полименорея либо гиперменорея, при дисгерминоме – аменорея либо олигоменорея. Дифференциальная диагностика с другими новообразованиями не имеет большой практической ценности, поскольку любые опухоли яичника подлежат удалению.

Лечение дисгерминоме яичника

Лечение оперативное. Объем хирургического вмешательства определяют с учетом распространенности процесса, возраста больной и ее желания иметь детей. При небольших дисгерминомах яичника у женщин репродуктивного возраста, планирующих деторождение, выполняют одностороннюю аднексэктомию. Пациенткам преклимактерического возраста и больным, не желающим иметь детей, осуществляют гистерэктомию с придатками (пангистерэктомию) и удаление сальника (оментэктомия).

При двусторонней дисгерминоме яичников, прорастании капсулы и вовлечении в процесс близлежащих органов проводят удаление матки с придатками в сочетании с удалением сальника и последующей лучевой терапией. Дисгерминома яичника обладает высокой чувствительностью к излучению. Радиотерапию с успехом применяют в послеоперационном периоде, при возникновении рецидивов и при выявлении метастазов. При диссеминированных дисгерминомах яичника возможно использование химиотерапии. Обычно пациенткам назначают мелфалан, цисплатин, этопозид и блеомицин.

Прогноз

Прогноз относительно благоприятный. Пятилетняя выживаемость больных с односторонней локальной дисгерминомой яичника после удаления придатка составляет около 90%. Описаны случаи благополучной беременности и деторождения. Прогностически неблагоприятными являются двусторонние дисгерминомы, распространение опухоли за пределы яичника, наличие лимфогенных и гематогенных метастазов. Мнения относительно выживаемости при диссеминированных дисгерминомах яичника разнятся. Одни специалисты указывают, что при использовании комбинированной терапии пятилетняя выживаемость достигает 85 и более процентов. Другие отмечают, что степень злокачественности дисгерминомы яичника может варьировать, поэтому прогноз следует определять с большой осторожностью, особенно при выявлении опухоли у девочек-подростков.

Читайте также:
Метастазы на коже: как выглядят, симптомы, причины, фотодинамическая терапия, выживаемость

Герминогенные опухоли у детей

К таким опухолям относятся злокачественные и доброкачественные образования, формирующиеся из первичных половых клеток. В период формирования и развития человеческого эмбриона эти клетки перемещаются, поэтому герминогенные образования могут формироваться и вне гонад (органов, выделяющих половые клетки): в головном мозге, забрюшинной, крестцово-копчиковой зоне, средостении и других областях.

Распространенность

На частоту встречаемости таких новообразований влияет возраст пациента:

  • до 15 лет – 2-4%;
  • в подростковом возрасте (15-19 лет) – около 14%.

Для детского возраста существует два периода, когда заболеваемость находится на пике:

  • Первый – до 2-х лет, девочки болеют чаще мальчиков (74%). В этот период в большинстве случаев новообразования локализуются в крестцово-копчиковой зоне.
  • Второй немного различается для девочек и мальчиков. Этот пик приходится на подростковый возраст: 11-14 лет для мальчиков и 8-12 для девочек. В основном опухоли обнаруживаются в гонадах.

В последние годы большинство исследователей говорят о росте числа случаев обнаружения герминогенных образований. Особенно ярко эта тенденция прослеживается у мужской части населения, с локализацией опухолей в яичках. У мужчин за последние годы заболеваемость возросла с 2 до 4,4 на 100 000 человек.

Частая причина возникновения герминогенных опухолей злокачественного характера – различные генетические аномалии, например, синдром Klinefelter либо атаксия-телеангиоэктазия, чистая и смешанная дисгенезия гонад, крипторхизм, гермафродитизм и т. д.

Гистологическая классификация

  1. Герминома (если локализуется в яичке – семинома, в яичнике – дисгерминома, в других анатомических зонах – герминома).
  2. Тератома:
    • зрелая;
    • незрелая – различается по степеням незрелости:
      • первой степени;
      • второй;
      • третьей.
  3. Эмбриональная карцинома.
  4. Новообразование желточного мешка.
  5. Хориокарцинома.
  6. Гонадобластома.
  7. Герминогенные новообразования смешанного типа.

Клиническая картина

Клиническая картина данного заболевания характеризуется многообразием. И в первую очередь она определяется тем, где расположена опухоль. Наиболее частые локализации:

  • 27% – в области копчика;
  • 26% – в яичниках;
  • 18% – в яичках;
  • 15% – в головном мозге.

В гораздо более редких случаях такие опухоли диагностируются в средостении, забрюшинном пространстве, желудке, на шее (то есть в носоглотке), в мочевом пузыре, печени, во влагалище.

Рисунок 1. Варианты расположения герминогенных образований у детей.

Яичко

Первичные образования в яичках (они называются тестикулярные) в детском возрасте диагностируются редко. Чаще всего их обнаруживают у детей в возрасте до 2-х лет, при этом 25% – уже при рождении.

Рисунок 2. – семинома яичка: а — макропрепарат, б — МРТ.

По гистологической (то есть тканевой) структуре это наиболее часто новообразования желточного мешка либо доброкачественные тератомы.

Второй пик возникновения опухолей яичка – пубертат. В этот период растет частота заболеваемости злокачественными тератомами. Семиномы встречаются у детей крайне редко.

Припухлость яичка, которая быстро увеличивается и не причиняет ребенку боли, чаще всего обнаруживается родителями. 10% таких новообразований сочетается с «водянкой яичка» (мед. «гидроцеле») и другими врожденными патологиями, особенно мочевыводящей системы.

При осмотре видно плотное новообразование, бугристое, без признаков воспаления. Диагноз опухоли до операции подтверждает повышенный уровень альфа-фетопротеина (АФП).

Новообразование при этом содержит элементы желточного мешка.

Симптоматика метастазов в парааортальных лимфоузлах – боль в пояснице.

Яичники

Овариальные (расположенные в яичниках, яичниковые) опухоли наиболее часто проявляются болью в животе. При осмотре пальпируется опухоль в малом тазу, часто – в брюшной полости. Также за счет асцита (скопления в брюшной полости жидкости) увеличен живот. Нередко у девочек с таким диагнозом бывает лихорадка.

Читайте также:
Лимфома ЦНС: что такое, симптомы, причины возникновения, первичная форма, лечение, профилактика

Самая часто диагностируемая герминогенная опухоль – это дисгерминома. Преимущественно ее обнаруживают во второй декаде жизни. У маленьких девочек встречается редко. Такое заболевания сравнительно быстро распространяется, поражая брюшину и второй яичник. Обычно новообразования односторонние, имеют большие размеры. В связи с этим частое явление – разрыв капсулы новообразования.

Рисунок 3. – тератома яичника а –УЗИ, б — МРТ.

Злокачественные тератомы обычно проявляются неспецифической клинической картиной, которая связана с наличием опухоли:

  • увеличенный объем живота;
  • боль;
  • нарушение менструального цикла (наблюдается не всегда).

Крестцово-копчиковая зона

По частоте выявления это третья зона расположения герминогенных опухолей. В 75% случаев диагностируется до 2-х месяцев, почти всегда это доброкачественная, зрелая тератома. Новообразования у таких больных выявляются в промежности или области ягодиц. Наиболее часто опухоли характеризуются большими размерами. Иногда новообразования выявляются в старшем возрасте и распространены внутри брюшины. В таких случаях по результатам гистологии выявляется злокачественная природа, часто с элементами новообразования желточного мешка.

Опухоли в крестцово-копчиковой зоне часто приводят к трудностям с актом дефекации и мочеиспускания (дизурические расстройства).

Рисунок 4. Крестцово-копчиковая тератома у ребенка.

Рисунок 5. Крестцово-копчиковая тератома у ребенка 2-х лет (МРТ).

Средостение

В средостении в большинстве случаев присутствуют крупные опухоли, но при этом синдром сдавления верхней полой вены диагностируется редко.

Рисунок 6. — КТ органов грудной клетки – семинома средостения.

Гистологическая картина новообразования в основном смешанного происхождения, имеет тератоидный компонент и клетки, которые характерны для новообразования желточного мешка.

Головной мозг

Герминогенные новообразования в данной области – это примерно 2-4% от всех внутричерепных (интракраниальных). Патология в 75% случаев диагностируется у мальчиков, за исключением турецкого седла, где новообразования в основном локализуются у девочек.

Герминомы формируют инфильтрирующие опухоли больших размеров, часто являющиеся источниками субарахноидальных (между мягкой и паутинной оболочками мозга) и вентрикулярных (желудочковых) метастаз.

Рисунок 7. – Герминома головного мозга.

Влагалище

Почти всегда это новообразования желточного мешка. Все описанные в медицине случаи обнаруживались в возрасте до 2-х лет. Такие опухоли обычно имеют симптомы в виде кровянистых выделений и кровотечений из влагалища.

Опухоль имеет вид полиповидных масс, исходит из задней и боковых стенок влагалища.

Герминогенные новообразования выделяют АФП, а также хорионический гонадотропин (ХГ). Способность секретировать эти вещества выражается по-разному, в зависимости от морфологии опухоли.

В норме АФП выделяется клетками желточного мешка и печени эмбриона и является его важным сывороточным белком. Когда плод переходит на более поздние этапы развития выработка АФП переключается на выработку альбумина. Поэтому у новорожденных АФП определяется в сыворотке крови в очень высоких концентрациях, постепенно снижающихся и к 1-му году достигающих нормальных для взрослого человека значений. АФП имеет период полураспада – 4-5 суток.

ХГ в норме вырабатывается синцитиотрофобластами плаценты. Герминогенные новообразования продуцируют его трофобластическими структурами, а также гигантскими клетками синцитиотрофобласта. Интактный сывороточный ХГ имеет полупериод жизни – 24-36 часов.

Высокоспецифичный метод определения ХГ и АФП у детей значительно повышает качество диагностики, так как его эффективность приближается к 100%. Маркеры опухоли определяют на этапе дифференциальной диагностики, после хирургического вмешательства и перед каждым курсом химиотерапии. Полноценное обследование невозможно без определения маркеров в динамике.

Еще одним маркером любых герминогенных опухолей является лактатдегидрогиназа (ЛДГ). Однако активность этого показателя менее специфична, чем уровни ХГ и АФП. Активность ЛДГ на поздних стадиях развития несеминомных новообразований повышена у 50-60% пациентов, на поздних стадиях развития семиномы – у 80%.

Диагностика

Процесс диагностики включает несколько этапов:

  • Сбор и оценка анамнеза, а также других имеющихся у пациента болезней и патологий.
  • Общий осмотр.
  • Генетическая диагностика.
  • Рентгенография органов грудной клетки (данное обследование обязательно, потому что оно дает возможность подтвердить диагноз при первичных новообразованиях средостения и наличии метастазов в легких).
  • УЗИ. «Ультразвук» нужен для того, чтобы выявить первичный очаг как гонадной (в половых органах), так и внегонадной герминогенной опухоли. Его также проводят в ходе терапии, чтобы оценить ее эффективность.
  • КТ (расшифровка: компьютерная томография), МРТ (расшифровка: магнитно-резонансная томография), ПЭТ-КТ (расшифровка: позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с КТ). Эти обследования необходимы, чтобы рассмотреть структуры организма послойно и визуализировать опухоль. Они показывают, как сильно распространен патологический опухолевый процесс на находящиеся рядом ткани и органы, есть ли поражение костей. КТ – это самый чувствительный метод для обнаружения метастазов в легких. Проведение МРТ и КТ головного мозга необходимо, чтобы обнаружить и визуализировать герминогенные новообразования эпифиза.

Рисунок 8. КТ органов брюшной полости – на снимках вы можете увидеть опухоль яичника.

Рисунок 9. – метастаз в головной мозг при герминогенной опухоли.

Лечение

Детям проводится операция по удалению опухоли и химиотерапия. Очередность действий зависит от расположения и распространенности процесса. Обычно если поражены гонады, то нужно в первую очередь удалять опухоль, а химиотерапию проводить после операции. Если КТ/МРТ показали четкую инфильтрацию (прорастание) в окружающие ткани либо наличие метастазов в лимфоузлах, легких, печени и других органах, то сначала проводят первичную химиотерапию после определения опухолевых маркеров и инструментальной визуализации.

Показания к химиотерапии и количество курсов определяются тем, насколько распространен процесс, каков уровень онкомаркеров в крови, а также характером проведенной операции.

Стандартные препараты химиотерапии – это этопозид, блеомицин, цисплатин. При наличии обширного поражения легких, дыхательной недостаточности любой степени для того, чтобы не допустить блеомициновой токсичности в легких, в качестве альтернативы могут быть проведены другие схемы лечения.

Необходимо отдельно сказать о том, что при проведении пациенту системной лекарственной терапии нужно строго соблюдать временные рамки – очередной цикл проводится на 22-й день.

При проведении химиотерапии необходимо регулярно оценивать ее эффективность. Для этого каждые 2 цикла и после ее завершения проводится КТ тех областей, которые изначально были поражены опухолями. Также перед каждым циклом проверяется уровень онкомаркеров в крови. Если на фоне терапии или после ее окончания уровень онкомаркеров растет либо замедляется его снижение, то это говорит о том, что опухолевый процесс активен и нужно проводить вторую линию химиотерапии.

Лучевая терапия показана чаще при локализации процесса в головном мозге. Она позволяет точно, локально воздействовать на опухоли.

Прогноз

Процент общей выживаемости при герминогенных новообразованиях:

  • I стадия – 95%
  • II стадия – 80%
  • III стадия – 70%
  • IV стадия – 55%.

Прогностическими факторами являются:

  • уровень онкомаркеров;
  • гистологическое строение опухоли;
  • распространенность процесса.

Неблагоприятные факторы – это большие размеры новообразования, поздняя диагностика, разрыв опухоли, устойчивость к химиотерапии (невосприимчивость лекарственного лечения), рецидив заболевания.

Авторская публикация:
ФАСЕЕВА НАТАЛЬЯ ДМИТРИЕВНА,
детский онколог

Дисгерминома яичника: причины возникновения и основные симптомы, способы лечения заболевания

Новообразование злокачественного характера, в основе которого лежат первичные индифферентные клетки гонад. Как правило, встречается у молодых людей. Недуг может образоваться, если пациент страдает гипоплазией поровых органов или общим инфантилизмом. На начальном этапе основными симптомами считаются боль, недомогание и затрудненное мочеиспускание. По мере прогрессирования недуга опухоль прорастает в близлежащие органы, может присоединятся инфекционный процесс, наблюдаются повышение температуры и симптоматика общей интоксикации. Для установки и подтверждения диагноза гинеколог проводит физикальный осмотр, собирает жалобы, изучает историю болезни и направляет пациента на дополнительные обследования. Обычно, выполняют ультразвуковое исследование. Лечение проводится гинекологами, онкологами и хирургами. Оно основано на радиотерапии и оперативном вмешательстве, во время которого опухоль иссекается. Новообразование может метастазировать в лимфатические узлы, а при запущенной стадии в костные ткани, печень и легкие.

Причины дисгерминомы яичника

Первичные половые клетки являются основой развития опухоли. Как правило, у здорового человека данные клетки образовывают примордиальные фолликулы. Если этот процесс нарушается, зародышевые клетки остаются в тканях и со временем могут трансформироваться в опухоль злокачественного характера. Факторами риска развития недуга, являются общая и генитальная недоразвитость. У таких пациенток также могут встречаться патологии развития половых органов. В истории болезни иногда встречаются длительные периоды отсутствия менструации (дольше полугода), а также позднее начало менструального цикла.

Симптомы дисгерминомы яичника

Заболевание имеет неспецифичную симптоматику. Длительное время единственным проявлением болезни могут быть болевые ощущение тянущего, тупого либо ноющего характера. У некоторых пациентов наблюдают острые боли, которые напоминают острый живот. Также болезнь выражается затрудненным мочеиспусканием, нарушениями работы органов пищеварительной системы, недомоганием, повышенной утомляемость, задержками или отсутствием менструации. По мере роста и прогрессирования недуга, злокачественное новообразование может распадаться. Нередко на поздних этапах наблюдается инфекционный процесс. В таком случае, у больного поднимается высокая температура, возникает общая интоксикация, а в общем анализе крови отмечается повышенный уровень скорости оседания эритроцитов.

Гинекологический и физикальный осмотры позволяют выявить проявления половой недоразвитости, редко – вторичные мужские половые признаки. Если опухоль больше 5 сантиметров в диаметре ее можно обнаружить по время пальпации. При этом на начальных этапах новообразование может двигаться, но со временем сильнее врастает в ткани и практически обездвиживается.

Диагностика дисгерминомы яичника

Для установки и подтверждения диагноза врач проводит физикальный и гинекологический осмотры, собирает жалобы, изучает историю болезни и направляет пациента на дополнительные обследования. Заболевание подозревают, если у молодой женщины обнаружили большую, бугристую, плотную опухоль в малом тазу и наблюдаются симптомы недоразвития половых органов. Особое внимание специалисты обращают на наличие нарушений менструального цикла и вторичные мужские половые признаки. Чтобы определить точное место расположения новообразования и его размеры, выполняют ультразвуковое исследование. Гистологическое исследование иссеченной опухоли, подтверждает ее злокачественный характер.

Лечение дисгерминомы яичника

Специалисты проводят оперативное вмешательство, во время которого новообразование удаляют. Тип хирургической операции напрямую связан со степенью развития заболевания, возрастом и желанием пациентки рожать в будущем. Может выполнятся аднексэктомия, гистерэктомия, пангистерэктомия либо оментэктомия. После операции назначается радиотерапия или химиотерапия (Мелфалан, Цисплатин, Этопозид, Блеомицин).

Профилактика дисгерминомы яичника

Специфическая профилактика не разработана. Женщинам необходимо вести менструальный календарь, а также регулярно проходить обследования у гинеколога.

Связанные лекарства:

  • Блеомицин
  • Цисплатин
  • Этопозид

Информация является обобщающей и не может быть использована для лечения, без рекомендации врача.

Анализы

Все лаборатории – в одном месте. Удобное расположение и подходящий график работы, все это позволит вам не тратить лишнее время на поиски.

Герминогенные опухоли у детей

Герминогенные опухоли – это типичные новообразования детского возраста. Их источник – первичная половая клетка, т.е. эти опухоли – пороки развития первичной половой клетки. В процессе развития эмбриона зародышевые клетки мигрируют к генитальному гребню, и если происходит нарушение данного процесса, зародышевые клетки могут задерживаться на любом этапе своего следования, и в будущем здесь появляется шанс формирования опухоли.

Опухоли этого вида составляют до 7% всех опухолей у детей и подростков. 2-4% – у детей до 15 лет и около 14% у подростков от 15 до 19 лет. Вероятность заболеть у мальчиков-подростков до 20 лет несколько выше, чем у девочек – 12 случаев против 11,1 на миллион. По некоторым данным, патологическое течение беременности и курение у матери увеличивают риск герминогенных опухолей у ребенка.

Герминогенные опухоли различают на гонадные, которые развиваются внутри половых желез, и внегонадные. Имеется два пика заболеваемости герминогенными опухолями: первый – до 2-х лет опухоли крестцово-копчиковой области (74% составляют девочки) и второй – 8-12 лет для девочек и 11-14 лет для мальчиков при поражении гонад.

Наиболее частые симптомы заболевания – увеличение размеров пораженного органа и болевой синдром. Могут быть жалобы на затрудненное мочеиспускание, кишечную непроходимость, появления клинических признаков сдавления органов средостения или поражения ЦНС.

Наиболее частые локализации герминогенных опухолей:

  • крестово-копчиковая область;
  • яичник;
  • яичко;
  • эпифиз;
  • забрюшинное пространство;
  • средостение.

Опухоли чрезвычайно разнообразны по своему морфологическому строению, клиническому течению и прогнозу, могут быть как доброкачественными, так и злокачественными.

Морфологическая классификация герминогенных опухолей:

  • Дисгерминома (семинома);
  • Тератома зрелая и незрелая;
  • Опухоль желточного мешка;
  • Хориокарцинома;
  • Эмбриональный рак;
  • Герминома;
  • Смешанная герминогенная опухоль.

Диагностика

В случае появления у ребенка симптомов, мы рекомендуем провести комплексную диагностику в НИИ онкологии. В зависимости от показаний, врач может назначить следующие анализы и исследования:

  • лабораторные анализы: общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, АФП, коагулограмма;
  • инструментальные исследования: рентгенография грудной клетки, УЗИ брюшной полости, УЗИ пораженной зоны, КТ грудной клетки и брюшной полости, МРТ пораженной зоны, остеосцинтиграфия, миелосцинтиграфия;
  • инвазивные обследования: пункция, трепанбиопсия костного мозга, люмбальная пункция (по показаниям); биопсия опухоли.

Лечение

Лечение детей с герминогенными опухолями заключается в удалении опухоли и проведении химиотерапии. Очередность оперативного вмешательства и химиотерапии зависит от локализации опухоли. Как правило, поражение гонад диктует удаление опухоли на первом этапе с проведением химиотерапии в послеоперационном периоде. Если при КТ – или МРТ – сканировании выявлены четкая инфильтрация в окружающую ткань или метастазы, первым терапевтическим шагом будет химиотерапия.

Большинство герминогенных опухолей внегонадной имеют значительные размеры, и их удаление сопровождается повышенным риском вскрытия капсулы опухоли. В этих случаях пациентам проводят химиотерапию для снижения риска рецидива опухоли. Лучевая терапия применяется редко и имеет ограниченные показания.

В идеале, цели лечения — это добиться выздоровления и сохранить менструальную и детородную функции у пациентов.

Прогноз

Общая выживаемость при герминогенных опухолях составляет:

  • при I стадии 95%
  • при II стадии – 80%
  • при III стадии – 70%
  • при IV – 55%.

На прогноз для больных с герминогенными опухолями влияет гистологическое строение, уровень опухолевых маркеров, распространенность процесса. Неблагоприятными факторами служат поздняя диагностика, большие размеры опухоли, разрыв опухоли, химиорезистентность, рецидив заболевания.

Герминогенные опухоли яичников -современный взгляд на проблему

  • Авторы:Солопова А.Е. 1 , Сологуб Ю.Н. 1 , Макацария А.Д. 1 , Солопова А.Г. 1
  • Учреждения:
    1. ГБОУ ВПО «Первый МГМУ имени И.М. Сеченова»
  • Выпуск: Том 65, № 2 (2016)
  • Страницы: 4-15
  • Раздел: Статьи
  • URL:https://journals.eco-vector.com/jowd/article/view/3017
  • DOI:https://doi.org/10.17816/JOWD6524-15

Цитировать

Полный текст

  • Аннотация
  • Полный текст
  • Об авторах
  • Список литературы
  • Статистика

Аннотация

Ключевые слова

Полный текст

Об авторах

Алина Евгеньевна Солопова

Email: dr.solopova@mail.ru
канд. мед. наук, доцент кафедры лучевой диагностики и терапии

Юлия Николаевна Сологуб

Email: tigragnia@mail.ru
ординатор второго года кафедры акушерства и гинекологии МПФ

Александр Давидович Макацария

Email: gemostasis@mail.ru
член-корреспондент РАМН, профессор, д-р мед. наук, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии МПФ

Антонина Григорьевна Солопова

Email: antoninasolopova@yandex.ru
д-р мед. наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии МПФ

Список литературы

  1. Hoffman BL, Schorge JO, Schaffer JI, Halvorson LM, et al. Williams Gynecology. 2nd ed. New York: McGraw-Hill; 2012.
  2. Berek JS, Hacker NF. Berek & Hacker’s gynecologic oncology. 6th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2015.
  3. Colombo N, Peiretti M, Garbi A, Carinelli S, et al. Non-epithelial ovarian cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2012;23 (Suppl. 7):vii20-vii26. doi: 10.1093/annonc/mds223.
  4. Smith HO, Berwick M, Verschraegen CF, Wiggins C, et al. Incidence and survival rates for female malignant germ cell tumors. Obstet Gynecol. 2006;107(5): 1075-85. doi: 10.1097/01.AOG.0000216004.22588.ce.
  5. Mutter GL, Prat J. Pathology of the Female Reproductive Tract. 3rd edition. London: Churchill Livingstone Elsevier; 2014.
  6. Mosbech CH, Rechnitzer C, Brok JS, Meyts ER, et al. Recent Advances in Understanding the Etiology and Pathogenesis of Pediatric Germ Cell Tumors. J Pediatr Hematol Oncol. 2014;36:263-270. doi: 10.1097/MPH.0000000000000125.
  7. Quirk JT, Natarajan N. Ovarian cancer incidence in the United States, 1992-1999. Gynecol Oncol. 2005;97(2):519-23. doi: 10.1016/j.ygyno.2005.02.007.
  8. Horta M, Cunha TM; Lisbon/PT. Malignant Ovarian Germ Cell Tumours: Is there any clue for its diagnosis? 2014. doi: 10.1594/ecr2014/C-0485. Available at: http://dx.doi.org/10.1594/ecr2014/C-0485.
  9. Barakat RR, Berchuck A, Markman M, Randall ME. Principles and Practice of Gynecologic Oncology. 6th edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2013.
  10. Matei D, Brown J, Frazier L. Updates in the Management of Ovarian Germ Cell Tumors. 2013. Available at: http://meetinglibrary.asco.org/content/31-132.
  11. Breen J, Denehy T, et al. Pediatric Ovarian Malignancies. Glob Libr Women’s Med. 2008. doi: 10.3843/GLOWM.10251.
  12. Kurman RJ, Сarcanqiu ML, Herrington CS, Young RH. WHO Classification of Tumours of Female Reproductive Organs. Fourth Edition. IARS: Lyon; 2014. 307 p.
  13. Kurman RJ, Ellenson LH, Ronnett BM. Blausteins Pathology of the Female Genital Tract. 6th edition. New York: Springer Science+Business Media, LLC; 2011. doi: 10.1007/978-1-4419-0489-8.
  14. Мацко Д.Е., Иванцов А.О. Патологическая анатомия герминогенных опухолей // Практическаяонкология. – 2006. – Т. 7. – № 1. – С. 6-15. [Matsko DE, Ivantsov AO. Patologicheskaya anatomiya germinogennykh opukholei. Prakticheskaya onkologiya. 2006;7(1):6-15. (In Russ).]
  15. Peterson WF. Malignant degeneration of benign cystic teratomas of the ovary: a collective review of the literature. Obstet Gynecol Surv. 1957;12:793. doi: 10.1097/00006254-195712000-00001.
  16. Norris HJ, Zirkin HJ, Benson WL. Immature (malignant) teratoma of the ovary. A clinical and pathologic study of 58 cases. Cancer (Phila). 1976;37:2359. doi: 3.0.CO;2-Q’ target=’_blank’>10.1002/1097-0142(197605)37:5 3.0.CO;2-Q.
  17. O’Connor DM, Norris HJ. The influence of grade on the outcome of stage I ovarian immature (malignant) teratomas and the reproducibility of grading. Int J Gynecol Pathol. 1994;13:283. doi: 10.1097/00004347-199410000-00001.
  18. Nogales FF, Dulcey I, Preda O. Germ cell tumors of the ovary An update. Arch Pathol Lab Med. 2014;138:351-362. doi: 10.5858/arpa.2012-0547-RA. doi: 10.5858/arpa.2012-0547-RA.
  19. Rabban JT, Zaloudek CJ. A practical approach to immunohistochemical diagnosis of ovarian germ cell tumours and sex cord-stromal tumours. Histopathology. 2013;62:71-88. doi: 10.1111/his.12052.
  20. Brown J, Friedlander M, Backes FJ, Harter P, et al. Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) Consensus Review for Ovarian Germ Cell Tumors. Int J Gynecol Cancer. 2014;24:S48-S54. doi: 10.1097/IGC.0000000000000223.
  21. Shaaban AM, Rezvani M, Elsayes KM, Baskin H, et al. Ovarian malignant germ cell tumors: cellular classification and clinical and imaging features. RadioGraphics. 2014;34:777-801. doi: 10.1148/rg.343130067.
  22. Kawata M, Sekiya S, Hatadeyama R, Takamizawa H. Neuron-specific enolase as a serum marker for immature teratoma and dysgerminoma. Gynecol Oncol. 1989;32:191-197. doi: 10.1016/S0090-8258(89)80032-0.
  23. Lawrence MR, Talerman A. Recent Advances in the Pathology and Classification of Ovarian Germ Cell Tumors. Int J Gynecol Pathol. 2006;25:305-320. doi: 10.1097/01.pgp.0000225844.59621.9d.
  24. Kaijser J, Bourne T, Valentin L, Sayasneh A, et al. Improving strategies for diagnosing ovarian cancer: a summary of the International Ovarian Tumor Analysis (IOTA) studies. Ultrasound Obstet Gynecol. 2013;41: 9-20. doi: 10.1002/uog.12323. doi: 10.1002/uog.12323.
  25. Alessandrino F, Dellafiore C, Eshja E, Alfano F, et al. Differential Diagnosis for Female Pelvic Masses. 2013. doi: 10.5772/53139.
  26. Бахтиозин Р.Ф., Сафиуллин Р.Р. Диффузионно-взвешенное исследование всего тела в диагностике и лечебном мониторинге злокачественных новообразований // Российский электронный журнал лучевой диагностики. – 2011. – Т. 1. – № 2. – С. 13-18. [Bakhtiozin R, Safiullin R. Whole-body diffusion-weighted imaging in diagnosis and monitoring of malignant neoplasm treatment. Russian Electronic Journal of Radiology. 2011;1(2):13-18. (In Russ).]
  27. Forstner R, Meissnitzer MW, Schlattau A, Spencer JA. MRI in ovarian cancer. Imaging Med. 2012;4(1):59-75. doi: 10.2217/iim.11.69.
  28. Lee SI, Catalano OA, Dehdashti F. Evaluation of Gynecologic Cancer with MR Imaging, 18F-FDG PET/CT, and PET/MR Imaging. J Nucl Med. 2015;56:436-443. doi: 10.2967/jnumed.114.145011.
  29. Mohaghegh P, Rockall AG. Imaging Strategy for Early Ovarian Cancer: Characterization of Adnexal Masses with Conventional and Advanced Imaging Techniques. RadioGraphics. 2012; 32:1751-1773. doi: 10.1148/rg.326125520.
  30. Zhang P, Cui Y, Li W, Ren G, et al. Diagnostic accuracy of diffusion-weighted imaging with conventional MR imaging for differentiating complex solid and cystic ovarian tumors at 1.5T. World J of Surgical Oncology. 2012;10:237. Available at: http://www.wjso.com/content/10/1/237.
  31. Malek M, Pourashraf M, Mousavi AS, Rahmani M, et al. Differentiation of Benign from Malignant Adnexal Masses by Functional 3 Tesla MRI Techniques: Diffusion-Weighted Imaging and Time-Intensity Curves of Dynamic Contrast-Enhanced MRI. Asian Pac J Cancer Prev. 2015;16 (8):3407-3412. doi: 10.7314/APJCP.2015.16.8.3407.
  32. Prat J. FIGO’s staging classification for cancer of the ovary, fallopian tube, and peritoneum. Int J Gynaecol Obstet. 2014;124:1-5. doi: 10.1016/j.ijgo.2013.10.001.
  33. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Оvarian cancer including fallopian tube cancer and primary peritoneal cancer. Version 2.2015. Available at: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/ovarian.pdf.
  34. Минимальные клинические рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) // Клинические рекомендации ESMO по диагностике, лечению и наблюдению при неэпителиальных опухолях яичников. – М., 2010. – С. 49-60. [Minimal’nye klinicheskie rekomendatsii evropeiskogo obshchestva meditsinskoi onkologii (ESMO). Klinicheskie rekomendatsii ESMO po diagnostike, lecheniyu i nablyudeniyu pri neepitelial’nykh opukholyakh yaichnikov. Moscow; 2010;49-60. (In Russ).]
  35. Давыдова И.Ю., Кузнецов В.В., Трякин А.А., Хохлова С.В. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неэпителиальных опухолей яичников (проект). – М., 2014. – С. 5-15. [Davydova IY, Kuznetsov VV, Tryakin AA, Khokhlova SV. Klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu neepitelial’nykh opukholei yaichnikov (proekt). Moscow; 2014;5-15. (In Russ).]
  36. Jewell EL. Germ Cell Tumor Treatment Protocols. Updated: Jan 21, 2015. Available at: http://emedicine.medscape.com/article/2156882-overview.
  37. Solheim O, Kaern J, Trope CG, et al. Malignant ovarian germ cell tumors: presentation, survival and second cancer in a population based Norwegian cohort (1953-2009). Gynecol Oncol. 2013;131:330-335. doi: 10.1016/j.ygyno.2013.08.028.
  38. Union for International Cancer Control. Review of Cancer Medicines on the WHO List of Essential Medicines. Ovarian germ cell tumors. 2014. Available at: http://www.who.int/selection_medicines/committees/expert/20/applications/OvarianGermCell.pdf?ua=1.
  39. Тюляндин С.А. Герминогенные опухоли яичников // Практическая онкология. – 2006. – Т. 7. – № 1. – С. 52-61. [Tyulyandin SA. Germinogennye opukholi yaichnikov. Prakticheskaya onkologiya. 2006;7(1):52-61. (In Russ).]

© Солопова А.Е., Сологуб Ю.Н., Макацария А.Д., Солопова А.Г., 2016

Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: