Нейрофиброма (плексиформная, злокачественная): что такое, симптомы, причины возникновения, лечение, удаление, прогноз

Что такое плексиформная нейрофиброма?

Последнее время мы получаем много вопросов не только по программе раннего доступа к препарату Селуметиниб, но и по плексиформным нейрофибромам в целом. Поэтому сегодня мы публикуем ответы детского онколога Национального медицинского исследовательского центра детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева Юлии Александровны Мареевой на самые частые вопросы относительно плексиформных нейрофибром.

  1. Что такое плексиформная нейрофиброма? Каким образом и в каком возрасте она обычно проявляется? В чем ее опасность? Влияет ли ее наличие на другие системы и функции организма?

Плексиформная нейрофиброма (ПН)– доброкачественная опухоль, которая формируется в области крупных периферических нервов, в связи с чем чаще всего ПН не видна на поверхности. Однако, в некоторых случаях она образуется под кожей или на поверхности кожи. Термин «плексиформная» происходит от латинского слова plectere, означающего «плетение» или «переплетение», что связано с инфильтративным типом роста (прорастанием в нормальные ткани), которая гистологически выглядит как сплетение или сеть. ПН являются патогномоничными (одним из характерных признаков) для нейрофиброматоза 1-го типа (NF1).

Плексиформные нейрофибромы могут появиться в любом возрасте, в том числе могут присутствовать с рождения. Иногда их не сразу можно заметить, а только по мере роста ребенка.

Если ПН не расположена вблизи жизненно важных анатомических структур (сосуды, соседние органы и тд), то она не опасна. При локализации ПН вблизи жизненно важных структур и увеличении ее размеров могут появиться такие клинические симптомы, как болевой синдром, неврологическая симптоматика, деформация, нарушение функции органа.

2. Может ли обычная нейрофиброма превратиться в плексиформную?

ПН сразу возникает вдоль глубинно расположенных периферических нервов и имеет характерное гистологическое строение. Обычная кожная нейрофиброма не может трансформироваться в плексиформную.

3. Как быстро прогрессирует плексиформная нейрофиброма?

У разных пациентов ПН могут вести себя не одинаково, но обычно это медленный рост в течение нескольких лет.

4. Возможно ли самостоятельно отличить обычную (нейро)фиброму от плексиформной?

Если у пациента с НФ 1 типа, по данным обследования (КТ, МРТ, УЗИ), имеет место образование, которое располагается вдоль нервных сплетений и крупных периферических нервов, вероятнее всего, он столкнулся с ПН. Иногда можно увидеть только поверхностно-расположенную часть ПН, при этом весь объем образования и истинное расположение можно оценить только по данным КТ, МРТ. Это основные отличия ПН от подкожных нейрофибром.

5. К какому врачу необходимо обратиться, чтобы подтвердить наличие плексиформной нейрофибромы? Какие нужны обследования? МРТ, УЗИ, биопсия?

Пациент должен наблюдаться мультидисциплинарной командой специалистов, включая хирурга, онколога, офтальмолога, ортопеда и тд. Диагностика ПН осуществляется посредством МРТ или КТ с внутривенным КУ (контрастным усилением), УЗИ в некоторых случаях также может быть информативным. Если отмечается быстрый рост образования, появление клинических симптомов или настораживающая рентгенологическая картина – показана биопсия образования.

6. Возможно ли диагностировать плексиформную нейрофиброму в рамках дистанционного консультирования (телемедицины)?

В рамках телемедицинской консультации возможно заподозрить диагноз НФ 1 типа, опираясь на клинические проявления (пятна цвета «кофе с молоком», подкожные нейрофибромы и тд) и жалобы, назначить необходимые обследования и выявить/исключить образования, которые могут находиться вне зоны видимости при внешнем осмотре (например, образования вдоль спинного мозга, внутричерепное расположение образования). При наличии длительного анамнеза образования и клинической или генетической картины НФ 1 типа – диагноз ПН может быть очевиден.

Также, в рамках дистанционной консультации, можно предоставить результаты уже проведенного обследования (биопсии, если проводилась, МРТ, КТ, УЗИ).

7. Чем грозит невнимательное отношение к наличию плексиформной нейрофибромы?

В 10% случаях ПН могут приобретать злокачественный характер, поэтому необходимо тщательное наблюдение за внешними признаками ПН (быстрый рост образования, нарастание болевых ощущений и т.д), а также регулярное обследование и осмотр специалистами.

8. Какие доступны варианты лечения? Возможно ли полностью удалить плексиформную нейрофиброму?

К сожалению, не всегда возможно полное хирургическое удаление, вследствие характера роста и расположения ПН (см. выше). После хирургического лечения зачастую наблюдаются рецидивы ПН. В связи с этим, хирургическое вмешательство рассматривается в качестве возможной опции в случаях, когда ПН становятся симптоматическими (болевой синдром, сдавление анатомических структур и тд) и/или вызывают значительный эстетический дефект.

Для терапии жизнеугрожающих неоперабельных ПН у пациентов с НФ 1 типа возможно применение таргетной терапии МЕК-ингибиторами, которая может быть врачами профильных федеральных центров в рамках консилиума по жизненным показаниям.

9. Есть ли разница в подходе к лечению внешних и внутренних плексиформных нейрофибром?

Принципиальной разницы в лечении нет. Есть разница в наблюдении. Если за внешне расположенными ПН легко наблюдать самостоятельно, осуществляя внешнюю визуальную оценку, то для оценки ПН, расположенных не на поверхности, необходимо использовать диагностические методы (КТ/МРТ/УЗИ).

10. Может ли потребоваться операция? Нужно ли оперировать плексиформную нейрофиброму сразу или лучше наблюдать за ростом?

См. ответ к вопросу 8. ПН не требуют хирургического удаления, если нет клинических симптомов. Поверхностно расположенные ПН могут приводить к эстетическим дефектам, в связи с чем наиболее часто подвергаются хирургическому удалению при отсутствии клинических симптомов. При быстром увеличении размеров ПН и подозрении на озлокачествление всегда необходимо проведение биопсии с последующим определением тактики лечения по результатам гистологического заключения

11. Что делать, если плексиформная нейрофиброма является неоперабельной? На что обращать внимание и у каких врачей наблюдаться?

При стабильных размерах и отсутствии клинических проявлений (которые могут быть различными, в зависимости от локализации ПН: болевой синдром, нарушения дыхания, неврологическая симптоматика, функциональные нарушения и т.д.) пациент с неоперабельной ПН может быть оставлен под наблюдением. Обращать внимание необходимо на появление жалоб, изменение размеров и/или скорости роста ПН. Пациент с ПН должен наблюдаться мультидисциплинарной командой специалистов в составе онколога, хирурга, невролога, офтальмолога, при необходимости – ортопеда, врача ЛФК.

12. Как на фармакологическом уровне работает новый препарат «Коселуго»?

Данный препарат зарегистрирован пока только в США, однако в России ведется программа раннего доступа к препарату (примечание от «22/17») «Коселуго» (Koselugo) — коммерческое название препарата Селуметиниб, который является ингибитором митоген-активированных белковых киназ 1 и 2 (MEK1/2). Эти белки являются ключевыми компонентами сигнального пути RAF-MEK-ERK, который часто активируется при онкологических заболеваниях у человека. В норме белок нейрофибромин-1, который кодируется геном NF1, является регулятором данного сигнального пути, но мутация в гене NF1 приводит к патологической активации пути RAF-MEK-ERK. Селуметиниб блокирует активность белковых киназ (MEK) и тормозит рост и пролиферацию клеток, в жизнедеятельности которых активно участвует данный сигнальный путь.

Читайте также:
Невус Кларка: основные симптомы, диспластическая форма, причины возникновения, лечение, прогноз

Нейрофиброматозы

Нейрофиброматозы – наследственные заболевания, характеризующиеся образованием доброкачественных опухолей в коже, мягких тканях, нервной системе и внутренних органах. Выделяют 6 типов нейрофиброматозов, клинически значимы типы I и II. Общие симптомы включают нейрофибромы на коже, опухоли спинномозговых корешков, слуховых и зрительных нервов, пигментные пятна, костные деформации. Диагностика основана на данных осмотра пациентов, выявлении опухолей с помощью МРТ и КТ спинного и головного мозга, внутренних органов. Лечение симптоматическое – проводится резекция опухолей, рентгенотерапия, химиотерапия.

МКБ-10

  • Причины нейрофиброматозов
  • Патогенез
  • Симптомы нейрофиброматозов
  • Осложнения
  • Диагностика
  • Лечение нейрофиброматозов
  • Прогноз и профилактика
  • Цены на лечение

Общие сведения

Нейрофибромы – доброкачественные опухоли, развивающиеся из оболочек нервных волокон. Чаще всего располагаются в слоях кожи и подкожной клетчатке, иногда поражают головной мозг, нервные волокна, корешки спинного мозга, мягкие ткани, внутренние органы. Нейрофиброматоз – болезнь, при которой образуются многочисленные нейрофибромы. Распространенность разных типов патологии значительно колеблется: заболеваемость 1 типом составляет 1:2 500, 2 типом – 1:50 000. Другие варианты встречаются еще реже, их точная эпидемиология не определена. Гендерной и расовой предрасположенности не выявлено. Дебют клинических проявлений возможен в любом возрасте, зависит от типа болезни.

Причины нейрофиброматозов

Образование множественных нейрофибром детерминировано генетически. При нейрофиброматозе I существует мутация гена НФ1, расположенного на длинном плече 17 хромосомы. Он относится к генам-супрессорам роста опухолевых тканей, большая часть из которых – нейроэктодермального генеза. При дефекте в гене НФ1 нарушается синтез белков, ответственных за клеточную пролиферацию. Мутации носят характер транслокаций, делеций, инверсий, точковых изменений. Больше 80% из них приводят к синтезу нефункциональных белков или к полному отсутствию белковых молекул. Наследование происходит по аутосомно-доминантному механизму с высокой степенью пенетрации: при наличии мутационного гена у одного из родителей вероятность болезни у ребенка составляет 50%, если оба родителя имеют мутацию, риск повышается до 80-90%. Известны случаи спонтанных мутаций.

Причиной нейрофиброматоза II является мутационное изменение гена НФ2, локализованного на 22 хромосоме. Он кодирует производство белка мерлина (шванномина) – супрессора опухолевого роста. Тип наследования – аутосомно-доминантный с небольшой степенью пенетрации. Передача одного мутантного гена зачастую не проявляется, поскольку второй ген обеспечивает синтез достаточного количества белков. Если он повреждается, синтез нормальных фракций мерлина прекращается, пролиферация клеток усиливается, развивается новообразование. При других типах нейрофиброматозов также существуют мутации в генах, обеспечивающих воспроизведение молекул белков-супрессоров роста опухолей.

Патогенез

Общим патогенетическим механизмом развития нейрофиброматозов является наследственно обусловленная недостаточность какого-либо белка, подавляющего процессы опухолевой пролиферации клеток в тканях нейроэктодермального происхождения. При мутации одного гена производство опухолевых супрессоров прекращается наполовину, равновесие роста и гибели клеток смещается в сторону митотического деления. Нормальный аллельный ген частично компенсирует дефицит белка. Тяжесть нейрофиброматоза определяется тем, насколько дефектный ген влияет на активность белка-супрессора – частично или полностью нарушает функциональность, полностью блокирует производство. Кроме этого, выраженность клинических признаков зависит от сохранности противоопухолевого иммунитета.

Во многих органах и тканях пациентов формируются доброкачественные опухолевые образования, состоящие из соединительной ткани и пигментных клеток. На нервных стволах образуются невриномы; на поверхности кожи – пигментированные области, жировые бляшки, расширенные сосуды; на сетчатке глаз – факоматоз. Изменяется строение костей, они остаются недоразвитыми либо чрезмерно утолщаются, искривляется позвоночный столб.

Симптомы нейрофиброматозов

Заболевания проявляются признаками поражения кожи, нервной системы. Классическим клиническим вариантом является нейрофиброматоз типа I, на долю которого приходится 90% случаев болезни. Характерный симптом – гиперпигментация. У больных при рождении или в раннем детстве появляются кожные пятна, цвет которых варьируется от светло-золотистого до коричневого «кофе с молоком». В отдельных случаях пятна имеют фиолетовый или синий оттенок. На радужке глаза обнаруживаются узелки Лиша (пятна пигмента – гамартомы) небольшого размера, белесоватые или светло-бежевые, заметные только при офтальмологическом осмотре. Являются специфическим признаком нейрофиброматоза 1, образуются по мере взросления: у детей до 4 лет распространенность составляет 22%, с 5 до 9 лет – 41%, с 10 до 19 лет – 85%, после 20 лет – 95%.

В период пубертата и позже формируются кожные и плексиформные нейрофибромы, располагающиеся соответственно подкожно (на мелких нервных волокнах, иннервирующих кожу) и на крупных нервах. Они представляют собой небольшие доброкачественные новообразования. Кожные нейрофибромы воспринимаются как косметический дефект, при определенном расположении травмируются. Плексиформные опухоли, локализующиеся по ходу периферических нервов, выявляются на конъюнктиве, веках, в брюшной полости и средостении. Проявляются хронической болью, онемением, судорогами, параличом. Опухоли ЦНС находятся внутри черепа, представлены глиомами зрительных нервных волокон, астроцитомами, эпендимомами, невриномами слухового нерва, менингиомами и нейрофибромами. Клиническая картина определяется размерами новообразований, вовлеченностью мозговых структур в патологический процесс. В детском возрасте диагностируются расстройства психического развития: снижение когнитивных способностей, гиперактивность, редко – деменция.

При тяжелом нейрофиброматозе деформируется костная система. У больных возникает сколиоз, краевые структурные изменения тел позвонков и их отростков, эрозийные поражения краев межпозвоночных отверстий и задних ребер. Характерна атрофия либо, наоборот, гипертрофия трубчатых костей. Кости часто искривлены, на поверхности обнаруживаются периостальные гребни и наслоения. В полостях костей могут образовываться нейрофибромы. Если в процесс вовлекаются кости черепа, появляется внешняя асимметрия, наиболее выраженная при поражении лицевой части и глазниц. Свод черепа может иметь атрофированные участки, дефекты, узуры, иногда отмечается локальное увеличение костного вещества.

При типе 2 формируются высокодифференцированные опухоли, которые, однако, более агрессивны, чем при заболевании 1 типа. Пигментных пятен нет. Образуются невриномы – подвижные и болезненные неоплазии. Нередко они локализуются на слуховом нерве, вызывая потерю слуха. Нейрофиброматоз 3 типа отличается большим количеством нейрофибром, ускоренным развитием нейролемм и глиом зрительного нерва, приводящих к расстройству зрения. Специфический признак – появление нейрофибром на ладонях. При болезни 4 типа симптомы похожи, сохраняется риск поражения зрительных волокон. Для 5 типа характерны пигментные темные пятна, опухоли больших размеров, провоцирующие асимметрию тела. Течение 6 типа сопровождается лишь пигментными пятнами. При 7 типе выявляются нейрофибромы средних размеров, гиперпигментации нет.

Осложнения

В 10% случаев нейрофибромы трансформируются в злокачественные опухоли. В группе высокого риска находятся пациенты с большим катамнестическим стажем, беременные женщины. У 6% детей нарушается умственное развитие: они имеют проблемы при освоении учебных навыков (чтение, письмо, счет), с трудом запоминают новую информацию, долго адаптируются в незнакомых ситуациях. Больные всех возрастов подвержены депрессии, поскольку испытывают дискомфорт, чувство стыда и неловкости из-за обезображенной внешности. Множественные нейрофибромы провоцируют эндокринные расстройства, эпилептические припадки, гипотонию мышц, стеноз почечной и легочной артерии, легочные кисты, интерстициальную пневмонию, гипертрофию клитора, нарушения развития органов ЖКТ.

Читайте также:
Опухоли мягких тканей шеи и бедра (киста сухожилия, атерома, невринома, шваннома, гранулема): классификация, симптомы

Диагностика

Подозрение на нейрофиброматоз возникает при множественных подкожных опухолях, пигментных пятнах, спинальной шванноме, ухудшении слуха и зрения. Обследование проводят дерматовенеролог, невролог, офтальмолог, отоларинголог и генетик. Перед инструментальными и лабораторными процедурами осуществляется сбор семейного и личного анамнеза, клинический опрос и осмотр. В ходе генеалогического анализа выявляется передача заболевания в нескольких поколениях, реже определяется первичная спонтанная мутация. На теле пациентов обнаруживаются нейрофибромы, пигментные области (при определенных типах болезни), искривления позвоночника, деформации костей, нарушения зрения, слуха, координации движений. Производится дифференциальная диагностика различных вариантов нейрофиброматозов, исключается синдром Протея, рассеянный липоматоз, синдром Клиппеля-Треноне-Вебера. Для уточнения диагноза назначаются:

  • МРТ, КТ. Визуализационные методы исследований позволяют определить наличие нейрофибром в головном мозге, позвоночнике, внутренних органах. Двусторонние невриномы 7 пары черепных нервов являются диагностическим критерием нейрофиброматоза II типа. Часто выявляются глиомы, шванномы, менингиомы. Для I типа свойственно развитие плексиформных и обычных новообразований, глиом.
  • Рентгенография костей скелета. Диагностическая процедура выполняется с целью подтверждения и оценки тяжести сколиоза, костных атрофий и гипертрофий, локальных утолщений и эрозийных поражений костных структур. При большинстве типов болезни наблюдается истончение кортикального слоя, ложные суставы, дисплазии крыльев клиновидной кости, дугообразное искривление большеберцовой и малоберцовой костей, кисты длинных костей.
  • Офтальмологическое исследование. Нейрофиброматоз типа 1 сопровождается плексиформной нейрофибромой век, меланоцитарными гамартомами радужки, глиомой оптических нервных волокон, астроцитарной гамартомой сетчатки, утолщением роговичных нервов, конъюнктивальной нейрофибромой, ишемическими поражениями венул сетчатки. Патогномоничный признак – пятна светлого оттенка на глазном дне и радужке (гамартомы). При 2 типе диагностируется задняя субкапсулярная катаракта, помутнение хрусталика.
  • Аудиологическое исследование. При опухолевом поражении слуховых нервов и жалобах на нарастающую глухоту (тугоухость) выполняется электрокохлеография и импедансометрия. Результаты указывают на снижение остроты слуха, наличие слуховой нейропатии, определяют причину и локализацию нарушения.

Лечение нейрофиброматозов

В настоящее время терапия данной группы заболеваний заключается в симптоматической помощи больным. Пациенты регулярно проходят обследования, нацеленные на контроль формирования и увеличения опухолей. При наличии нейрофибром, провоцирующих боль, расположенных в местах повышенного риска травмирования, сдавливающих или смещающих жизненно важные органы, проводится их хирургическое удаление. Применяются классические методики резекции неоплазий и участков нервов, криодеструкция, лазерная хирургия. При множественных новообразованиях назначается лучевая терапия, химиотерапия. Больным с поражением опорно-двигательного аппарата показаны реабилитационные мероприятия (физиолечение, ЛФК).

Активно разрабатываются способы этиологического лечения нейрофиброматозов. На стадии клинических испытаний находится терапия ингибиторами RAS (белков-активаторов роста опухолей) у лиц с нейрофиброматозом первого типа. Этап теоретических разработок проходят методы генной инженерии. Усилия ученых-генетиков направлены на создание и внедрение в организм больных нормального НФ1 гена, отвечающего за синтез нейрофибромина, на расшифровку и введение гена ФН2, обеспечивающего транскрипцию белка шванномина. В некоторых медицинских центрах предпринимаются попытки применения патогенетической терапии, в основе которой лежит комплексное использование стабилизаторов мембран тучных клеток, антипролиферативных препаратов и ферментов, корректирующих метаболические процессы.

Прогноз и профилактика

Нейрофиброматозы являются прогностически благоприятными заболеваниями – малигнизация опухолей происходит редко, в большинстве случаев больные остаются трудоспособными и социально адаптированными. При правильных и регулярных реабилитационных мероприятиях нарушения со стороны костной системы и задержка умственного развития успешно корректируются. Поскольку заболевание является наследственным, профилактика возможна на этапе планирования беременности, парам из групп риска (с отягощенным семейным анамнезом) рекомендуется медико-генетическое консультирование с определением вероятности рождения больного ребенка.

Нейрофиброма (плексиформная, злокачественная): что такое, симптомы, причины возникновения, лечение, удаление, прогноз

Нейрофиброма — доброкачественная опухоль периферических нервов, развивающаяся, в том числе, и в глазнице (1-30). В собственной серии авторов из 1264 объемных образований глазницы шесть нейрофибром составили 26% от 23 новообразований периферических нервов и менее одного процента от всех опухолей (1).

Нейрофибромы можно разделить на локализованный, диффузный и плексиформный типы (6). Среди наблюдавшихся нами шести случаев было четыре плексиформных и две солитарных нейрофибромы. Локализованный тип клинически и рентгенологически не отличается от шванномы и приблизительно в 10% случаев сопутствует нейрофиброматозу 1 типа (6). Частота сочетания диффузных нейрофибром и нейрофиброматоза вариабельна, плексиформный тип нейрофибром почти всегда развивается на фоне нейрофиброматоза.

а) Клиническая картина. Клинические проявления локализованной нейрофибромы не отличаются от картины шванномы и других четко отграниченных опухолей глазницы и включают в себя экзофтальм, смещение глазного яблока, диплопию и сдавление зрительного нерва. Обычно опухоль диагностируется в среднем возрасте или у престарелых пациентов, и, как упоминалось выше, не встречается у пациентов с нейрофиброматозом 1 типа. Иногда у пациентов, не имеющих четких признаков нейрофиброматоза, встречаются множественные локализованные нейрофибромы глазницы. В таких случаях основным симптомом являются сильные боли (19).

Диффузные и плексиформные нейрофибромы клинически и рентгенологически очень схожи, но эти два типа выделяются на основании тонких гистопатологических различий. Обычно они манифестируют клинически в первое десятилетие жизни и медленно прогрессируют, зачастую распространяясь на другие периокулярные ткани и структуры глаза, в том числе на сосудистую оболочку. Диффузное не имеющее четких границ образование может вызывать классический симптом — S-образное искривление верхнего века вследствие поражения опухолью подкожных структур.

Плексиформная опухоль бывает очень обширной и вызывает массивное поражение глазницы, век и внутриглазных структур. Кроме того, у пациентов с нейрофиброматозом могут наблюдаться врожденные дефекты клиновидной кости, вызывающие характерный пульсирующий экзофтальм, аналогичный наблюдаемому при энцефалоцеле.

НЕЙРОФИБРОМА ГЛАЗНИЦЫ НА ФОНЕ НЕЙРОФИБРОМАТОЗА

У пациента с нейрофиброматозом могут развиваться плексиформная или диффузная нейрофиброма глазницы, а также ювенильная пило-цитарная астроцитома зрительного нерва. Другое клиническое проявление нейрофиброматоза — пульсирующий экзофтальм вследствие отсутствия большого крыла клиновидной кости, но при отсутствии видимой опухоли.

Блефароптоз и экзофтальм справа у шестилетнего мальчика с плексиформной нейрофибромой глазницы. Более крупная нейрофиброма глазницы у восьмилетней девочки. КТ, корональная проекция: пациентка, представленная на рисунке выше; определяется крупное объемное образование глазницы с прозрачными зонами, вероятно, соответствующими очагам муцинозной дегенерации опухоли. Макропрепарат образования, показанного на рисунке выше, после экзентерации глазницы. Обратите внимание на крупную диффузную опухоль глазницы и длинный отрезок внешне неизмененного зрительного нерва. Внешний вид женщины 35 лет с нейрофиброматозом. У пациентки отмечалась пульсация правого глаза в сочетании с минимальным экзофтальмом. КТ, аксиальная проекция: пациентка, представленная на рисунке выше. Обратите внимание на отсутствие клиновидной кости, из-за чего пульсация головного мозга передавалась в глазницу.

Читайте также:
Как лечить кисту Бейкера коленного сустава: Алмаг, к какому врачу обратиться, что делать при разрыве, способ без операции

НЕЙРОФИБРОМА ГЛАЗНИЦЫ: ПРОГРЕССИРОВАНИЕ НЕЙРОФИБРОМАТОЗА, ПОРАЖЕНИЕ ВЕК, ГЛАЗНИЦЫ И ВНУТРИГЛАЗНЫХ СТРУКТУР

У больных нейрофиброматозом могут развиваться поражения почти любых структур глаза, образования демонстрируют прогрессивный рост и достигают огромных размеров.

Месячная девочка с нейрофиброматозом 1 типа и поражением века, глазницы и глазного яблока. Отмечается утолщение верхнего века, буфтальм и экзофтальм справа. Тот же ребенок в возрасте четырех месяцев; наблюдается увеличение экзофтальма и развитие катаракты. Тот же ребенок в возрасте 18 месяцев; отмечается увеличение образования века, экзофтальм и поражение подкожных тканей области лица справа. После всестороннего консультирования родители согласились на попытку циторедукции опухоли и энуклеацию слепого правого глаза, частично из косметических соображений. МРТ, два месяца спустя. Постоперационный анофтальм; массивное поражение глазницы и подкожных тканей продолжает прогрессировать. Тот же ребенок в возрасте 24 месяцев. При гистологическом исследовании плексиформной нейрофибромы глазницы того же ребенка выявлены характерные утолщенные пучки нервных волокон.

НЕЙРОФИБРОМА ГЛАЗНИЦЫ: СОЛИТАРНЫЙ ТИП, НЕ СВЯЗАННЫЙ С НЕЙРОФИБРОМАТОЗОМ

Солитарная нейрофиброма глазницы развивается у взрослых и часто не связана с нейрофиброматозом. Показана клинико-патологическая корреляция с результатами КТ и МРТ у женщины 35 лет.

Внешний вид пациентки; наблюдается левосторонний экзофтальм. КТ, корональная томограмма: определяется объемное образование верхней части глазницы с кистозоподобной центральной зоной. МРТ, корональная проекция, режим Т1: в верхней части глазницы определяется объемное образование, содержащее компонент с низким уровнем сигнала. Вид объемного образования после выполнения хирургического доступа. Обратите внимание на нерв, проходящий по краю новообразования. Гистологический препарат опухоли: определяются толстые эозинофильные пучки нервных волокон (гематоксилин-эозин, х75). Гистологическое строение обширной области муцинозной дегенерации, соответствующей зоне слабого сигнала на МРТ и КТ (гематоксилин-эозин, х75).

НЕЙРОФИБРОМА ГЛАЗНИЦЫ: МНОЖЕСТВЕННЫЙ, ЧЕТКО ОТГРАНИЧЕННЫЙ ТИП, НЕ СВЯЗАННЫЙ С НЕЙРОФИБРОМАТОЗОМ

В некоторых случаях в глазнице развиваются множественные отдельные нейрофибромы, очевидно, не связанные с нейрофиброматозом. У показанного здесь мужчины 58 лет клинические проявления нейрофиброматоза отсутствовали, за исключением трех отдельных нейрофибром правой глазницы. Возможно, что это состояние представляет собой forme fruste нейрофиброматоза Реклингхаузена. Хронические боли, беспокоившие больного, полностью прошли после удаления опухолей.

Экзофтальм правого глаза, медленно прогрессировавший в течение нескольких лет и сопровождающийся болями. КТ, аксиальная проекция: ретробульбарное объемное образование и отдельное образование в височной ямке. КТ, корональная проекция: ретробульбарное объемное образование и третья опухоль в нижней части глазницы, вызывающая смещение нижней костной стенки глазницы. Линия кожного разреза для нижневисочной ор-битотомии. Через этот доступ все три отдельных новообразования были удалены интактными. Внешний вид ретробульбарного новообразования сразу после оперативного удаления всех трех опухолей. Обратите внимание: длина образования составляет менее 30 мм. При гистологическом исследовании определяются утолщенные пучки нервных волокон в мукоидной строме (гематоксилин-эозин, х150).

б) Диагностика. При КТ или МРТ глазницы локализованная нейрофиброма выглядит как четко отграниченное объемное образование и неотличима от шванномы, описанной выше. Плексиформная и диффузная нейрофибромы проявляются как неправильной формы объемные образования, не имеющие четких границ, часто вызывающие массивное поражение глазниц, как упоминалось выше.

в) Патологическая анатомия. Локализованная нейрофиброма глазницы характеризуется четкими границами, но не имеет истинной капсулы. При классической картине наблюдаются переплетающиеся пучки удлиненных веретенообразных клеток с различным количеством мукоидного вещества (16). Диффузная и плексиформная нейрофибромы представляют собой конгломерат переплетенных между собой пучков утолщенных нервных волокон в сочетании с пролиферацией шванновских клеток и эндоневральных фибробластов в мукоидном матриксе. Отдельные опухолевые очаги разделены периневральными оболочками.

г) Лечение. Пациенту с подозрением на локализованную нейрофиброму глазницы обычно показано полное оперативное удаление новообразования. Нерезецируемые нейрофибромы диффузного или плексиформного типа обычно лечатся консервативно. Однако часто все же требуется хирургическое вмешательство по поводу беспокоящих пациента проявлений заболевания, угрозе зрительным функциям или из косметических соображений. В таких случаях выполняется хирургическая циторедукция, поскольку полностью удалить опухоль хирургическим путем иногда не возможно. В зависимости от распространенности поражения лечение пациента может потребовать взаимодействия с нейрохирургами и отоларингологами (11-15).

д) Список использованной литературы:
1. Shields JA, Shields CL, Scartozzi R. Survey of 1264 patients with orbital tumors and simulating lesions: the 2002 Montgomery Lecture, part 1. Ophthalmology 2004;111:997-1008.
2. Shields JA, Bakewell B, Augsburger DG, et al. Classification and incidence of space-occupying lesions of the orbit. A survey of 645 biopsies. Arch Ophthalmol 1984; 102:1606-1611.
3. Shields JA, Bakewell B, Augsburger DG, et al. Space-occupying orbital masses in children. A review of250 consecutive biopsies. Ophthalmology 1986;93:379-384.
4. Gunalp I, Gunduz K, Duruk K, et al. Neurogenic tumors of the orbit. Jpn J Ophthalmol 1994;38:185-190.
5. Rose GE, Wright JE. Isolated peripheral nerve sheath tumours of the orbit. Eye 1991;5:668-673.
6. Krohel GB, Rosenberg PN, Wright JE, et al. Localized orbital neurofibromas. Am J Ophthalmol 1985;100:458-464.
7. Brownstein S, Little JM. Ocular neurofibromatosis. Ophthalmology 1983;91: 1595-1599.
8. Avery RA, Dombi E, Hutcheson KA, et al. Visual outcomes in children with neurofibromatosis type 1 and orbitotemporal plexiform neurofibromas. Am J Ophthalmol 2013;155:1089-1094.
9. De Potter Р, Shields CL, Shields JA, et al. The CT and MRI features of an unusual case of isolated orbital neurofibroma. Ophthal Plast Reconstr Surg 1992;8:221-227.
10. Reed D, Robertson WD, Rootman J, et al. Plexiform neurofibromatosis of the orbit: CT evaluation. AJNR Am J Neuroradiol 1986;7:259-263.
11. Kennerdell JS, Maroon JC. Use of the carbon dioxide laser in the management of orbital plexiform neurofibromas. Ophthalmic Surg 1990;2:138-140.
12. Jackson IT, Laws ER Jr, Martin RD. The surgical management of orbital neurofibromatosis. Plast Reconstr Surg 1983;71:751-758.
13. Jackson IT. Management of craniofacial neurofibromatosis. Facial Plast Surg Clin North Am 2001;9:59-75.
14. Altan-Yaycioglu R, Hintschich C. Clinical features and surgical management of orbitotemporal neurofibromatosis: a retrospective interventional case series. Orbit 2010;29:232-238.
15. Snyder BJ, Hanieh A, Trott JA, et al. Transcranial correction of orbital neurofibromatosis. Plast Reconstr Surg 1998;102:633-642.
16. Lee LR, Gigantelli JW, Kincaid MC. Localized neurofibroma of the orbit: a radiographic and histopathologic study. Ophthal Plast Reconstr Surg 2000;16:241-246.
17. Tada M, Sawamura Y, Ishii N, et al. Massive plexiform neurofibroma in the orbit in a child with von Recklinghausen_s disease. Childs Nerv Syst 1998;14:210-212.
18. Pittet B, Gumener R, Montandon D. Gigantic neurofibromatosis of the orbit. J Craniofac Surg 1997;8:497-500.
19. Shields JA, Shields CL, Lieb WE, et al. Multiple orbital neurofibromas unassociated with von Recklinghausen_s disease. Arch Ophthalmol 1990;108:80-83.
20. Lyons CJ, McNab AA, Garner A, et al. Orbital malignant peripheral nerve sheath tumours. Br J Ophthalmol 1989;73:731-738.
21. Della Rocca RC, Roen J, Labay GR, et al. Isolated neurofibroma of the orbit. Ophthalmic Surg 1985;16:634-638.
22. Wiesenfeld D, James PL. Pulsating exophthalmos associated with neurofibromatosis. J Maxillofac Surg 1984; 12:11-13.
23. Woog JJ, Albert DM, Solt LC, et al. Neurofibromatosis of the eyelid and orbit. Int Ophthalmol Clin 1982;22:157-187.
24. Gurland JE, Tenner M, Hornblass A, et al. Orbital neurofibromatosis: involvement of the orbital floor. Arch Ophthalmol 1976;94:1723-1725.
25. Kobrin JL, Blodi FC, Weingiest ТА, et al. Ocular and orbital manifestations of neurofibromatosis. Surv Ophthalmol 1979;24:45-51.
26. Cheng SF, Chen YI, Chang CY, et al. Malignant peripheral nerve sheath tumor of the orbit: malignant transformation from neurofibroma without neurofibromatosis. Ophthal Plast Reconstr Surg 2008;24(5):413-415.
27. Pinna A, Demontis S, Maltese G, et al. Absence of the greater sphenoid wing in neurofibromatosis 1. Arch Ophthalmol 2005; 123:1454.
28. Bajaj MS, Nainiwal SK, Pushker N, et al. Neurofibroma of the lacrimal sac. Orbit 2002;21:205-208.
29. Dutton JJ, Tawfik HA, DeBacker CM, et al. Multiple recurrences in malignant peripheral nerve sheath tumor of the orbit: a case report and a review of the literature. Ophthal Plast Reconstr Surg 2001;17:293-299.
30. Sadun F, Hinton DR, Sadun AA. Rapid growth of an optic nerve ganglioglioma in a patient with neurofibromatosis 1. Ophthalmology 1996;103:794-799.

Читайте также:
Лейомиома желудка (нейроэндокринная опухоль, подслизистое образование антрального отдела, хористома): классификация, симптомы, лечение

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 22.5.2020

НЕЙРОФИБРОМАТОЗ I ТИПА. Проблемы диагностики и лечения

Каковы диагностические критерии нейрофиброматоза? Что является особенностью нейрофиброматоза и затрудняет диагностику? На чем основывается терапия нейрофиброматоза? Нейрофиброматоз I типа (классический, периферический, собственно болезнь Реклингха

Каковы диагностические критерии нейрофиброматоза?
Что является особенностью нейрофиброматоза и затрудняет диагностику?
На чем основывается терапия нейрофиброматоза?

Нейрофиброматоз I типа (классический, периферический, собственно болезнь Реклингхаузена) — это тяжелое системное наследственное заболевание с преимущественным поражением кожи и нервной системы, одно из наиболее распространенных моногенных заболеваний человека, встречающееся с частотой не реже 1:3000 — 1:4000 населения. Наследуется аутосомно-доминантно, с высокой пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью. Заболевание обусловлено мутацией гена «нф1» в 17q-хромосоме. Мужчины и женщины поражаются одинаково часто. Примерно половина случаев — следствие новых мутаций.

Заболевание характеризуется выраженным клиническим полиморфизмом, прогрессирующим течением, полиорганностью поражений и высокой частотой осложнений, в том числе приводящих к летальному исходу (развитие сердечно-легочной недостаточности вследствие выраженных скелетных аномалий, злокачественное перерождение нейрофибром и др.).

Механизм развития клинических проявлений неизвестен. Существует предположение, что ген «нф 1» входит в группу генов, подавляющих рост опухолей. Снижение или отсутствие выработки продукта гена — нейрофибромина приводит к диспластической или неопластической пролиферации клеток.

Клиническая диагностика нейрофиброматоза I типа основывается на обнаружении диагностических критериев, рекомендованных Международным комитетом экспертов по нейрофиброматозу. Диагноз может быть поставлен при наличии у больного по крайней мере двух из перечисленных ниже признаков: не менее пяти пятен цвета «кофе с молоком» диаметром более 5 мм у детей препубертатного возраста и не менее шести таких пятен диаметром более 15 мм в постпубертатном периоде; две и более нейрофибромы любого типа или одна плексиформная нейрофиброма; множественные мелкие пигментные пятна типа веснушек, локализованные в крупных кожных складках (подмышечных и/или паховых); глиома зрительного нерва; два и более узелков Лиша на радужной оболочке, обнаруживаемых при исследовании с помощью щелевой лампы; дисплазия крыла клиновидной кости или врожденное истончение кортикального слоя длинных трубчатых костей с наличием псевдоартроза или без него; наличие у родственников первой степени родства нейрофиброматоза I типа по тем же критериям.

Рисунок 1. Множественные нейрофибромы

Особенностью заболевания является специфическая последовательность проявления симптомов в зависимости от возраста пациента, что затрудняет клиническую диагностику нейрофиброматоза I типа в раннем детском возрасте. Таким образом, с рождения или первых лет жизни могут существовать лишь некоторые признаки нейрофиброматоза I типа, такие как крупные пигментные пятна, плексиформные нейрофибромы, скелетные дисплазии. Другие симптомы могут проявиться значительно позднее (к 5–15 годам). При этом степень выраженности клинических проявлений, течение и быстрота прогрессирования нейрофиброматоза I типа у разных больных неодинаковы и колеблются в широких пределах. В настоящее время не установлено, чем обусловлены такие различия.

Нейрофибромы (дермальные, гиподермальные, плексиформные) представляют собой наиболее выраженное проявление болезни Реклингхаузена, их количество иногда достигает нескольких тысяч; плексиформные нейрофибромы могут быть гигантскими, массой более 10 кг. Эти косметические дефекты, как правило, больше всего беспокоят пациентов, даже имеющих системные заболевания. Кроме того, нейрофибромы, особенно плексиформные, связаны с повышенным риском озлокачествления (в 20% случаев, по нашим данным). При локализации в средостении, в брюшной полости, в глазнице они приводят к нарушению функций прилегающих органов. Например, в сентябре 2000 года в отделении наследственных заболеваний кожи ЦНИКВИ был консультирован больной мальчик 8 лет, прибывший из Брянской области в Москву для оперативного лечения по жизненным показаниям; гигантская плексиформная нейрофиброма располагалась в верхнем средостении, деформировала нижнюю 1/3 шеи и являлась причиной затрудненного дыхания и пароксизмальной тахиаритмии.

О развитии нейрофибром известно немногое. Время от времени растет их количество и размеры в ответ на различные стимулы, среди которых ведущее место занимают гормональная перестройка организма: пубертатный возраст, период беременности или после родов, а также перенесенные травмы или тяжелые соматические заболевания. С расширением спектра предлагаемых коммерческих медицинских и косметических услуг значительно увеличилось число обращений больных, указывающих на появление новых опухолей (нейрофибром, неврином, шванном) после ятрогенных вмешательств. Речь идет об удалении опухолей с диагностической или лечебной целью различными методами, в том числе с помощью хирургического иссечения. К ятрогенным осложнениям также приводит назначение физиотерапевтических процедур при лечении различных соматических заболеваний, коррекции скелетных нарушений (всевозможных видов сколиоза, переломов) и нервно-мышечных расстройств (очень часто массаж по различным поводам назначается детям грудного возраста, когда диагностика нейрофиброматоза I типа зачастую невозможна из-за недостаточности клинических проявлений). Но часто заболевание прогрессирует и на фоне кажущегося благополучия. Положение осложняется тем, что у врачей нет возможностей приостановить развитие болезни.

Читайте также:
Опухоль придатка яичка у мужчин (правого и левого): симптомы, причины возникновения, лечение, последствия, профилактика

Основной задачей научных исследований представляется разработка методов патогенетического лечения нейрофиброматоза I типа, позволяющих сдерживать появление новых и рост уже имеющихся опухолей, а также предотвращать развитие осложнений.

Рисунок 2. Плексиформная нейрофиброма

В настоящее время для лечения этого заболевания как за рубежом, так и в России используются методы симптоматической терапии, как, например, хирургическое удаление опухолей, коррекция кифосколиоза или лучевая терапия нейрофибром внутренних органов. Кроме того, ученые на Западе сконцентрировались на возможности этиологического лечения, то есть генной инженерии. Особенно далеко это направление продвинулось со времени открытия мутантного гена и расшифровки его первичного продукта — нейрофибромина в 1990 году; на научные изыскания, связанные с этой проблемой, ежегодно выделяются огромные средства.

Первая попытка патогенетического подхода к лечению была сделана V. Riccardi в 1987 г., когда он предложил длительное использование кетотифена (в дозе 2-4 мг в течение 1,5-3 лет) для стабилизации мембран тучных клеток, полагая, что именно дегрануляция этих клеток стимулирует рост опухолей. Однако лечение одним кетотифеном не принесло желаемых результатов: уменьшались субъективные ощущения болезненности и зуда в области нейрофибром, но какого-либо влияния на рост опухолей отмечено не было. Кроме того, при продолжительном приеме препарата наблюдалось снижение количества иммунокомпетентных клеток в периферической крови и ухудшение показателей иммунитета. Существуют различные точки зрения на роль тканевых базофилов в развитии нейрофибром. По мнению некоторых авторов, тучные клетки представляют собой эффекторные клетки противоопухолевого иммунитета. С помощью обычной и электронной микроскопии было показано, что большое количество тканевых базофилов с их активной внеклеточной дегрануляцией наблюдается только на ранней стадии развития нейрофибром. На поздней же стадии, при длительности существования нейрофибром не менее пяти лет, в клеточном матриксе опухолей тучных клеток значительно меньше, дегрануляция их преимущественно внутриклеточная и не сопровождается разрушением клеток.

На основании данных многочисленных исследований нами впервые разработана комплексная методика патогенетической терапии с использованием препаратов из разных групп лекарственных средств. Учитывая то, что клеточный состав нейрофибром в основном представлен шванновскими клетками, фибробластами, тучными клетками и лимфоцитами, а межклеточное вещество в активно растущих, особенно плексиформных, — кислыми мукополисахаридами, для лечения нейрофиброматоза I типа мы выбрали следующие препараты. Стабилизатор мембран тучных клеток, кетотифен, мы назначали по 2-4 мг короткими курсами по два месяца. Чтобы избежать осложнений, в первые две недели приема препарата использовался фенкарол по 10-25 мг три раза в день. В качестве антипролиферативного препарата применялись тигазон в дозе не менее 1 мг на килограмм массы тела или аевит до 600 000 МЕ с учетом переносимости. Также курсами применялась лидаза (мукополисахаридаза) в дозе 32-64 Ед в зависимости от возраста внутримышечно, через день, на курс 30 инъекций.

Вышеуказанные препараты использовались комплексно в различных сочетаниях или в виде монотерапии в зависимости от формы нейрофиброматоза I типа, жалоб, течения, а также возраста и пола больных. Обязательно лечение проводилось в периоды прогрессирования заболевания, то есть при появлении новых опухолей и/или росте уже имеющихся, как правило сопровождающемся зудом или ощущением болезненности в их проекции, а также с целью предотвращения активизации заболевания во время планируемых операций на опухолях. Повторные курсы лечения с интервалами в два месяца назначались при наличии у больных крупных плексиформных нейрофибром или болезненных неврином. При этом, как правило, курсовое применение тигазона (или аевита) в виде монотерапии чередовалось с сочетанным применением стабилизаторов мембран тучных клеток и инъекций лидазы. Предлагаемое лечение хорошо переносилось больными.

В единичных случаях наблюдались незначительное повышение уровней печеночных показателей в повторных биохимических анализах крови при приеме тигазона (у одной больной) и очаговая аллергическая реакция на введение лидазы (у двух пациентов из 60), которая проявлялась воспалением тканей в месте инъекций. В этих случаях препараты отменялись, назначалось симптоматическое лечение.

В результате проводимой терапии нам, как правило, удавалось приостановить прогрессирование заболевания; наблюдалось уменьшение (сморщивание) нейрофибром и неврином вплоть до полного исчезновения некоторых опухолей (особенно активно уменьшаются плексиформные нейрофибромы — на ранней стадии своего развития — и невриномы).

Полученные результаты удовлетворяют исследователей и позволяют рекомендовать вышеуказанную методику патогенетического лечения нейрофиброматоза I типа для повсеместного применения. Разработанная нами комплексная методика патогенетического лечения впервые дает возможность оказать больным медикаментозную помощь.

Нейрофиброма (плексиформная, злокачественная): что такое, симптомы, причины возникновения, лечение, удаление, прогноз

Согласно классификации В. Риккарди (1982), выделяют семь типов заболевания.

  1. Нейрофиброматоз тип I (Болезнь Реклингхаузена; классический нейрофиброматоз; периферический нейрофиброматоз)
  2. Нейрофиброматоза тип II (Центральный нейрофиброматоз; двусторонняя невринома слуховых нервов)
  3. Нейрофиброматоз тип III (смешанного нейрофиброматоз)
  4. Нейрофиброматоз тип IV (вариантный)
  5. Нейрофиброматоз тип V (сегментарный)
  6. Нейрофиброматозе тип VI
  7. Нейрофиброматоз тип VII (поздний)

Наиболее часто (85–97% всех случаев) встречается нейрофиброматоз типа I. В настоящее время доказана генетическая самостоятельность нейрофиброматоза типа I, II:

Нейрофиброматоз I типа встречается среди представителей всех рас, с частотой 1 на 3 000 новорожденных; 20–40 на 100 000 населения в общей популяции. Оба пола поражаются одинаково часто.

Наследуется аутосомно-доминантно, с высокой пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью. Часты новые мутации, почти 50% случаев заболевания – их следствие. Мутации чаще имеют отцовское происхождение.Локус гена – 17q11.2. Первичный продукт – белок нейрофибромин, тормозящий рост опухолей, подавляя эффект ras -протоонкогенов. Отсутствие нейрофибромина, вызванное мутацией гена, может способствовать началу опухолевого процесса.

Согласно теории нейрокристопатии, патогенез заболевания связан с поражением эмбрионального нервного валика, приводящим к нарушению миграции происходящих из него клеток, в частности шванновских клеток и меланоцитов, их роста и дифференцировки на различных стадиях развития организма.

Пятна “кофе с молоком”

Самый ранний симптом – крупные пигментные пятна желтовато-коричневого цвета («кофе с молоком»), врожденные или появляющиеся вскоре после рождения, с гладкой поверхностью и обычно овальными очертаниями. С возрастом количество и размер пятен увеличиваются.Мелкие пигментные пятна, напоминающие веснушки, располагаются преимущественно в подмышечных впадинах и паховых складках.
Читайте также:
Ангиомиолипома почки (левой и правой): что это такое, код по МКБ 10, этиология, диета, признаки и лечение

Нейрофибромы

Нейрофибромы (кожные и/или подкожные), как правило, множественные, обычно появляются на втором десятилетии жизни. Они имеют цвет нормальной кожи, розовато-синеватый или коричневатый . Над глубоко расположенными опухолями характерно грыжевидное выпячивание, при его пальпации палец проваливается как в пустоту. Субъективно в области нейрофибром могут быть боли, парестезии, зуд. Возможны парезы и мышечные подергивания.

Плексиформные нейрофибромы

Поверхностные плексиформные нейрофибромы могут иметь вид мешковидно свисающих, массивных дольчатых опухолей, нередко гиперпигментированных. В их глубине пальпируются утолщенные извилистые нервные стволы ( Elefantiasis neurofibromatosa ) . Плексиформные нейрофибромы часто подвергаются озлокачествлению с развитием нейрофибросаркомы.

Другие кожные симптомы

  • голубовато-синеватые и псевдоатрофические пятна
  • меланотические пятна на ладонях и подошвах
  • бородавчатые и голубые невусы
  • липомы
  • гемангиомы
  • ксантогранулемы, у детей появление ювенильных ксантогранулем часто сопровождает развитие миелоцитарного лейкоза.
  • по ходу нервных стволов наблюдают участки гипопигментации, гипертрихоз.
  • характерный признак, особенно выраженный в детском возрасте, – мягкие, «подушкообразные» ладони (симптом Мордовцева).
  • сочетание нейрофиброматоза с грибовидным микозом.

Глазные симптомы

Из внекожных симптомов наибольшее диагностическое значение имеют пигментные гамартомы радужной оболочки (узелки Лиша), возникающие в детском возрасте и обнаруживаемые с помощью щелевой лампы. Частота их выявления нарастает с возрастом. Из других поражений глаз часто встречаются глиомы зрительного нерва.

Патология нервной системы

Среди общих проявлений заболевания отмечают патологию нервной системы, особенно в детском возрасте, и злокачественные опухоли тканей – производных нервного валика у взрослых. Опухоли ЦНС наблюдают у 3–8% взрослых. Неврологические нарушения, помимо изменений зрительного и слухового нервов, могут проявляться поражением тройничного нерва, припадками, у значительной части больных – отставанием в умственном развитии различной степени, иногда гидроцефалией. Характерны кисты паутинной оболочки, менингоцеле грудного отдела спинного мозга. Нередки нарушения мозгового кровообращения.

Патология костной системы

Изменения костей наблюдают у многих больных, у детей – в 43, 5% случаев. Характерен низкий рост и макроцефалия. Часто отмечают черепно-лицевую дисплазию, в том числе крыльев клиновидной кости. Дисплазия позвонков выражена в различной степени. При минимальном поражении на рентгенограммах выявляют зазубренность задней поверхности тел позвонков, особенно часто в поясничной области. Это нарушение больных не беспокоит, но может оказаться диагностически важным.

При тяжелом течении болезни дисплазия позвонков сочетается с параспинальными нейрофибромами, при росте которых разрушаются прилежащие участки позвоночного столба. У большинства больных развивается сколиоз, обычно на втором десятилетии жизни. Обычно поражается шейно-грудной отдел позвоночника. Сколиоз, как правило, прогрессирует, и в сочетании с выраженным кифозом нередко приводит к неврологическим и сердечно-легочным осложнениям. Характерны псевдоартрозы трубчатых костей, особенно большеберцовых. Обычно эта патология врожденная.

Эндокринные нарушения

Эндокринные нарушения проявляются акромегалией, сахарным диабетом, гипогонадизмом или, наоборот, преждевременным половым созреванием. Наблюдают недостаточность надпочечников, щитовидной железы, кретинизм, гиперпаратироидизм, но самой частой патологией считают феохромоцитому.

Патология внутренних органов

Возможны поражения сердечно-сосудистой системы (врожденные пороки сердца, гипертоническая болезнь; коарктация аорты, стеноз легочной артерии) и мочеполового тракта (фиброматоз мочевого пузыря, стеноз почечных артерий). У 10–20% взрослых диагностируют болезни легких, примерно у 10% – невриномы желудка и кишечника. К характерным проявлениям болезни относят диффузную хроническую гепатопатию.

Диагностическим критерием заболевания типа I считают наличие двух или более признаков из указанных ниже (ВОЗ, 1992 г.):

  1. шесть или более пятен цвета «кофе с молоком» диаметром более 5 мм в препубертатном периоде или диаметром 15 мм в постпубертатном периоде;
  2. две или более нейрофибромы любого типа либо одна плексиформная нейрофиброма;
  3. мелкие пигментные пятна в подмышечных и паховых областях, напоминающие веснушки;
  4. глиома зрительного нерва;
  5. два или более узелка Лиша (гамартом радужной оболочки);
  6. костные изменения: дисплазия крыла клиновидной кости, истончение кортикального слоя трубчатых костей с псевдоартрозом или без него;
  7. наличие нейрофиброматоза типа I у родственников первой степени родства (по этим критериям).

При гистологическом исследовании в пигментных пятнах определяются гигантские гранулы пигмента (макромеланосомы) и DOPA-положительные меланоциты.Нейрофибромы – неинкапсулированные опухоли, в них определяется пролиферация веретенообразных клеток с ядрами волнистых очертаний, пролиферация фибробластических элементов, большое количество незрелых коллагеновых волокон, тонкостенные сосуды, остатки нервных пучков, тканевые базофилы. В стадии активного роста нейрофибром накапливаются кислые мукополисахариды, выявляется большое число тучных клеток в стадии дегрануляции.

При нейрофиброматозе типа I возможна пренатальная диагностика, а также предимплантационная диагностика в процессе проведения ЭКО для семейных пар с высоким риском передачи патологического гена.

  • Нейрофибромы могут быть составной частью так называемого NAME-синдрома (син.: синдром Карни), проявляющегося:
    • множественными пигментными невусами;
    • пигментными пятнами типа веснушек;
    • миксомами предсердия;
    • миксоидными подкожными нейрофибромами.
  • В ряде случаев необходимо дифференцировать заболевание с синдромом Нунан, для которого характерны:
    • низкий рост;
    • короткая шея;
    • аномалии грудной клетки и позвоночника;
    • крыловидная складка на шее;
    • дефекты лица (гипертелоризм, птоз, антимонголоидный разрез глаз, эпикантус, косоглазие, миопия, микрогнатия, нарушение прикуса, аномалии ушей).
    • возможны крипторхизм, нарушения менструального цикла, врожденные пороки сердца, в основном правых отделов. Характерен гирсутизм, у отдельных больных – низкий рост волос на затылке, деформация локтевых суставов, иногда кистей и стоп; у значительной части больных – умственная отсталость. Больные склонны к келоидным реакциям, периферическим лимфатическим отекам, повышенной растяжимости кожи.
  • Синдром Мак-Кьюна—Олбрайта
    • наличие крупных сегментированных пятен цвета кофе с молоком
    • патология костей (например, полиостотическая фиброзная дисплазия)
    • эндокринные нарушения
  • Синдром Сильвера—Рассела
    • Треугольное лицо
    • Низкий рост
    • Асимметрия скелета
    • Нарушение полового созревания
  • Синдром Блума
    • низкий рост
    • эритема и телеангиэктазии на лице
    • узкое лицо, выступающие нос и уши
  • Синдром Ватсона
    • задержка умственного развития
    • стеноз легочной артерии
    • пигментные пятна, похожие на веснушки, в подмышечных впадинах
  • Множественные пятна цвета кофе с молоком
    • Наличие многочисленных пятен цвета кофе с молоком без других признаков нейрофиброматоза I типа

Заболевание встречается среди представителей всех рас с частотой 1 на 35 000 населения. Наследование аутосомно-доминантное, в половине случаев заболевание развивается в результате спонтанных мутаций.Локус гена – 22q11.21–q13.1.Развитие заболевания связано с инактивацией первичного продукта гена – шванномина (мерлина), предположительно тормозящего опухолевый рост на уровне клеточных мембран.

По клиническим проявлениям центральный нейрофиброматоз близок к классическому варианту, но отличается частотой и выраженностью симптомов, а также сроками их появления. Ведущий признак – двусторонняя невринома слухового нерва, развивающаяся практически у всех носителей гена и в большинстве случаев способствующая потере слуха в возрасте 20–30 лет. Из других симптомов наблюдают:

  • эпилептиформные припадки;
  • судороги;
  • параличи;
  • умственную отсталость;
  • менингеальные симптомы, обусловленные локализацией неврином в головном и спинном мозге.
Читайте также:
Жировик в паху у мужчин и женщин: что такое, симптомы, почему болит, лечение, прыщи, похожие на липому

Кожные проявления могут быть минимальными. Пигментные пятна встречаются примерно у 42% больных, а нейрофибромы – у 19%. Более характерны болезненные, плотные и подвижные подкожные опухоли – невриномы (шванномы). Описано развитие множественных плексиформных шванном.Узелки Лиша отсутствуют. Возможно раннее развитие катаракты. Прогноз для выздоровления неблагоприятный, его тяжесть определяется степенью вовлечения в процесс внутренних органов и систем.

Диагноз «нейрофиброматоз центрального типа» может быть поставлен при наличии одного из следующих критериев (ВОЗ, 1992):

  1. Рентгенологически подтвержденная двусторонняя невринома слухового нерва;
  2. Двусторонняя невринома слухового нерва у родственника первой степени родства и наличие у пробанда какого-либо из признаков:
  3. односторонняя невринома слухового нерва;
  4. плексиформная нейрофиброма или сочетание двух иных опухолей: менигиома, глиома, нейрофиброма – независимо от их расположения;
  5. любая внутричерепная или спинномозговая опухоль.

При гистологическом исследовании шванномы представлены инкапсулированными опухолями, состоящими из вытянутых веретенообразных клеток и фибриллярного эозинофильного межклеточного матрикса. Участки скопления параллельных рядов клеток в виде частокола, отделенные друг от друга бесклеточным пространством, носят название зоны Антони А, при этом формируются характерные тельца Верокая. Участки отечной муцинозной стромы названы зоной Антони В.

Дифференциальную диагностику проводят с другими формами нейрофиброматоза. Возможна пренатальная диагностика нейрофиброматоза типа II, а также предимплантационная диагностика в процессе проведения ЭКО для семейных пар с высоким риском передачи патологического гена.

Основные симптомы нейрофиброматоза типа III, или смешанного нейрофиброматоза, – опухоли ЦНС, развивающиеся у большинства больных в 20–30 лет. Пигментные пятна имеют большие размеры и меньшую интенсивность окраски, нейрофибромы менее многочисленны, узелки Лиша отсутствуют.

Нейрофиброматоз типа IV (вариантный) также сходен с центральным нейрофиброматозом, однако отличается более многочисленными кожными нейрофибромами, высоким риском развития глиомы зрительного нерва, нейролеммом и менингиом.

Особо выделяют сегментарный нейрофиброматоз (тип V). Для него характерно одностороннее поражение (нейрофибромы и/или пигментные пятна) какого-либо сегмента тела или его части. Полагают, что развитие этой формы нейрофиброматоза связано с соматической мутацией. Клиническая картина может напоминать таковую при гемигипертрофии; возможно развитие изолированного псевдоартроза конечности; изолированной глиомы зрительного нерва; изолированной плексиформной нейрофибромы. При этом узелки Лиша обнаруживают ипсилатерально. Если они двусторонние, полагают, что данное состояние не отвечает критериям сегментарного нейрофиброматоза. Описан двусторонний сегментарный нейрофиброматоз.

При нейрофиброматозе типа VI нейрофибромы отсутствуют, имеются только пигментные пятна. Диагностика этого заболевания сложна, если не появляются новые случаи в последующих поколениях.

Поздний нейрофиброматоз (тип VII) возникает после 20 лет. По мнению некоторых авторов если процесс развивается в третьей декаде жизни на одном участке тела или более, то он не ассоциирован с пигментными пятнами, узелками Лиша, псевдоартрозом и нарушением умственного развития. Семейные случаи неизвестны.

Отдельные, наиболее крупные нейрофибромы могут быть удалены хирургически. Это показано главным образом при подозрении на злокачественный процесс. Однако после удаления нейрофибром, особенно плексиформных, нередки рецидивы.

Методика лечения включает препараты, влияющие на:

  • дегрануляцию тканевых базофилов (кетотифен по 0, 001–0, 002 г 2 раза в день; при выраженном зуде дополнительно назначают фенкарол);
  • пролиферацию клеточных элементов (ретиноиды по 1–1, 5 мг/кг);
  • снижение количества гликозаминогликанов во внеклеточном матриксе (гиалуронидаза по 64 УЕ через день, на курс 20–30 инъекций).

Продолжительность каждого курса лечения составляет около 3 мес.

Показано медико-генетическое консультирование. Риск унаследовать заболевание для детей больных составляет 50%, независимо от степени клинических проявлений у пробанда. При классическом варианте около 10% носителей гена могут не иметь клинических проявлений. При II типе заболевания пенетрантность более высокая.

Прогноз для выздоровления неблагоприятный, его тяжесть определяется степенью вовлечения в процесс внутренних органов и систем.

Нейрофиброматоз у детей

Что такое Нейрофиброматоз у детей –

Нейрофиброматоз у детей – болезнь Реклингхаузена – это наследственное заболевание, при котором поражается кожа с образованием пигментных и опухолевидных пятен, глаза, нервная система, внутренние органы, кости ребенка. На сегодня не известны причины появления болезни. Есть данные, что болезнь имеет наследственный характер. А «спусковыми механизмами являются нейрогенный, эндокринный, дизонтогенетический факторы. В основе болезни может быть генетическая мутация, тогда ребенок рождается уже с данным диагнозом.

Нейрофибромы часто появляются в детстве, особенно в пубертатном периоде. Первый признак всегда – формирование пигментных пятен. Многие нейрофибромы можно удалить. Но 3-5% доброкачественных опухолей (по статистике) преображаются в злокачественные.

Типы нейрофиброматоза у детей:

  • НФ1
  • НФ2

НФ1 является более распространенным – 1 случай на 4 тыс новорожденных. Он именуется также болезнью Реклингхаузена. НФ2 бывает 1 раз на 50000 рождений. При нем обнаруживают вустороннюю акустическую нейрофиброму. В семьях, где есть несколько больных с рассматриваемым диагнозом, болезнь может проявляться в различных физических отклонениях. Осложнения могут быть также различными.

Что провоцирует / Причины Нейрофиброматоза у детей:

Нейрофиброматоз у детей почти всегда передается по наследству или является результатом мутации в организме. При наличии патологического гена у ребенка почти 100%-е шансы заболеть. Но выраженность нарушений составляет около 50%. При нейрофиброматозе у матери или отца риск ребенка заболеть составляет 50%. Если больны и мать и отец, то заболевают примерно 67 детей из 100.

Патогенез (что происходит?) во время Нейрофиброматоза у детей:

Во всех органах и тканях разрастаются доброкачественные (нераковые) опухоли, состоящие из соединительной ткани и пигментных клеток. Вокруг нервных стволов разрастаются опухоли, именуемые невриномами или неврофибромами. На коже это проявляется пигментными пятнами и образованиями, которые типичны для поражений печени (жировые бляшки, расширенные в виде кист сосуды). Это вызвано поражением печеночной ткани опухолевыми клетками.

Образования в виде пигментных пятен появляются даже на сетчатке глаз, что называется факоматозой сетчатки. Опухоли формируются на слизистой рта. Они состоят из соединительной ткани, выглядят как небольшие по размерам упругие плотные узелки. Они могут быть большими, но в любом случаев поверхности их гладкие и ровные.

Почти всегда новообразования выше уровня слизистой, могут находиться и внутри тканей, что усложняет их нахождение и диагностику. Изменения в конечностях и туловище различные. Кости могут быть слабо развиты, или же наблюдается значительное утолщение их, потому руки и ноги становятся уродливой формы, что сказывается на жизни ребенка. Искривление позвоночного столба, которое негативно отражается на функционировании спинного мозга, является стойким и постоянным изменением.

Читайте также:
Пиогенная гранулема кожи у детей и взрослых: что такое, как выглядит на самом деле, причины возникновения, лечение

Что касается нервной системы, при нейрофиброматозе у детей снижается интеллектуальный уровень. Они впадают в тяжелую депрессию, которую крайне тяжело излечить. Патологический ген наследуется по аутосомно-доминантному признаку. Носительства не бывает. Чаще всего болеют лица мужского пола – в 2 раза чаще девочек и девушек.

Симптомы Нейрофиброматоза у детей:

Типичный симптом нейрофиброматоза у детей – пигментные пятна на спине, в паховой зоне, на внутренних поверхностях рук и ног. Они светло-кофейного оттенка, в частых случаях вокруг них есть депигментированные зоны кожи. При заболевании деформируется позвоночник, формируется сколиоз, могут быть краевые дефекты тел позвонков, их суставных и поперечных отростков, узуры нижних краёв задних отделов рёбер, расширение межпозвоночных отверстий и эрозии их краёв. Характерный симптом болезни – слоновость.

При нейрофиброматозе опухоли бывают в виде кожных разрастаний с пигментацией или узлов различной величины в мягких тканях и под кожей, что называется узловыми опухолями.

Изменения в костной ткани

При рассматриваемом диагнозе может быть дисплазия или утолщение отдельных костей, деформация костей черепа, лицевых костей, удлинение ног или рук ребенка. Также это могут быть изменения при жизни ребенка, когда на кости давят опухоли: деструкции, периостальные наслоения. Сюда же причисляют и деформацию позвоночника.

Что должно насторожить родителей?

При нейрофиброматозе, прежде всего, появляются пятна светло-коричневого оттенка. Если вы заметили у ребенка несколько таких пятен, это повод срочно обратиться к врачу. При подтверждении диагноза нужно следить за формированием опухолей и, если они появятся, срочно идти к доктору.

Обнаружение заболевания на ранних сроках очень важно для лечения. При НФ1 больше половины детей имеют легкие признаки, которые не нуждаются в лечении или требуют легкой терапии. При НФ1 у ребенка дети и в начале взросления остаются относительно здоровыми, у них почти никогда не возникает серьезных осложнений. При нейрофиброматозе второго типа ребенку нужна поддержка и лечение, чтобы вести полноценную и продуктивную жизнь.

Злокачественные опухоли ЦНС обнаруживают у детей от 6 лет, а сколирз – у пациентов от 6 до 16 лет. Артериальная гипертензия обнаруживается у детей дошкольного возраста и старше.

Возрастные периоды выявления признаков нейрофиброматоза I

Симптом Пятна «кофе с молоком» Диффузные плексиформные нейрофибромы Гиперпигментация подмышечной и/или паховой зоне Кожные нейрофибромы
Ранний детский возраст (0—2 года) + + +
Дошкольный возраст +
Школьники и подростки (6—16 лет) +
Взрослые (старше 16 лет) +

Диагностика Нейрофиброматоза у детей:

Для подтверждения диагноза «нейрофиброматоз» необходимо наличие у ребенка минимум 2 из ниже названных признаков:

  • пигментные пятна
  • лейомиомы радужной оболочки глаза
  • 2 и больше нейрофибромы в виде подкожных горошин
  • наследственность
  • патологии в костях
  • веснушки под мышками и в паху
  • оптическая глиома

Для обнаружения опухолей и диагностики проблем с костями скелета применяют такие два метода: МРТ и рентгенография. У детей с нейрофиброматозом окружность головы больше, чем у одногодок без такого диагноза. Для диагностирования НФ2 у детей нужно проверить слух. Для этого применяют аудиометрию, проводят проверку мозга, ушных нервов и спинного мозга, чтобы обнаружить возможные опухоли.

Важную информацию может дать изучение семейной истории ребенка. При наличии в ней нейрофиброматоза первого или второго типа можно провести генетическую экспертизу. Но нельзя сказать, что ее результаты точны на 100%. У новорожденного ребенка в некоторых случаях можно обнаружить отклонения при помощи биопсии хориона или амниоцентеза.

Для постановки диагноза «нейрофиброматоз первого типа» нужны консультации таких специалистов:

  • офтальмолог
  • невролог
  • хирург
  • дерматолог
  • онколог
  • генетик
  • нейрохирург

Врачу может понадобиться осмотр большого количества родственников, если в семье есть хотя бы один член с пятнами на коже цвета кофе с молоком, или же если на этого члена семьи указывает семейный анамнез.

Дифференциальная диагностика

Пятна цвета кофе с молоком обнаруживают не только при рассматриваемой болезни, но при более ста наследственных болезнях и синдромах. Следует отличать также нейрофиброматоз I и II типа. При втором опухоли доброкачественные, но более агрессивные, чем при первом типе.

Абсолютным диагностическим критерием НФ1 является наличие у больного двусторонних неврином VIII пары черепных нервов. При втором типе могут быть обнаружены глиомы, менингиомы, шванномы.

Требуется отличие нейрофиброматоза I от синдрома Клиппеля-Тренаунау-Вебера, синдрома Протея, рассеянного липоматоза и т.д.

Дифференциальная диагностика НФ2 у детей проводится с такими болезнями:

  • шванноматоз
  • неполипозный рак толстого кишечника
  • синдром McCune — Albright
  • синдром LEOPARD
  • синдром Bannayan — Riley — Ruvalcaba
  • синдром Noonan
  • «пегая черта»
  • синдром Proteus и пр.

Нейрофиброматоз имеет общие черты с таким заболеванием как пятнистый невус, который представляет собой проявление генетического мозаицизма. Часть исследователей рассматривают пятнистый невус как сегментарный нейрофиброматоз. У детей с пятнистым невусом может развиться НФ1. Невус у ребенка бывает с рождения или же его находят у ребенка, пока ему нет 3 лет. При пятнистом невусе у ребенка есть светло-коричневые пятна, на их фоне имеются темноокрашенные вкрапления небольших размеров.

Невус у детей имеет большие размеры, но может быть небольшим. Есть случаи 2-сторонних поражений. Пятнистые невусы не сходят с тела ребенка на протяжении всей жизни. Есть совсем небольшой риск злокачественного перерождения болезни. При диагностике очень важно отличать пятнисты невус и нейрофиброматоз.

Лечение Нейрофиброматоза у детей:

Терапия НФ1 у детей заключается в удалении нейрофибром и лечении осложнений. Удаляются нейрофибромы в косметических целях. А терапия осложнений включает избавление от таких нарушений и заболеваний:

  • повышенное кровяное давление
  • удаление опухолей
  • нарушение речи
  • сколиоз
  • раннее или отсроченное наступление половой зрелости
  • опухоли зрительного нерва

При злокачественных нейрофибромах (что бывает в 3-5 случаях из 100) необходимо хирургическое вмешательство, химиотерапия или облучение. Для лечения нейрофиброматоза 2 у детей может быть необходимо удалить опухоль слухового нерва, что иногда кончается глухотой. Слуховой аппарат в таких случаях не дает эффекта.

Управление по контролю за продуктами и лекарствами (США) в 2000 году утвердило использование слуховых имплантатов для людей с потерей слуха при нейрофиброматозе II. Такой прибор позволяет передавать звуки сразу в мозг, потому человек может слышать некоторых звуки. На сегодняшний день проводятся исследования и эксперименты с лекарственными средствами, чтобы развить другие методы лечения рассматриваемой болезни.

Читайте также:
Опухоль глаза (яблока, слезного мясца, хориоидеи, сетчатки): симптомы, ангиома, причины, лечение новообразования

Прогноз при нейрофиброматозе у детей благоприятный в большинстве случаев. Как уже было отмечено, нейрофибромы перерождаются в злокачественную форму крайне редко. При распространенном поражении активность и трудоспособность ребенка резко снижена.

Профилактика Нейрофиброматоза у детей:

Специфические профилактические меры не разработаны. Рекомендуется медико-генетическое консультирование, особенно тем семьям, в которых хотя бы у одного члена есть нейрофиброматоз любого типа. Не рекомендуется рекомендуют заводить детей тем семьям, у родственников которых был диагностирован нейрофиброматоз.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Нейрофиброматоз у детей:

Вас что-то беспокоит? Вы хотите узнать более детальную информацию о Нейрофиброматоза у детей, ее причинах, симптомах, методах лечения и профилактики, ходе течения болезни и соблюдении диеты после нее? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору .

Клинико-лучевая диагностика нейрофиброматоза I типа

Распространенность нейрофиброматоза первого типа (НФ1) составляет примерно 1 случай на 3000 человек, однако эта цифра заметно варьирует в зависимости от страны и в России составляет 1 случай на 7 812 человек. Ожидаемая продолжительность жизни людей с нейрофиброматозом первого типа сокращена на

8–21 лет, а причина их смерти чаще всего связана со злокачественными новообразованиями.

НФ1 — генетически обусловленное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, что означает, что все носители герминативных мутаций в гене 17q11.2 заболеют НФ1. Однако проявления этого заболевания крайне вариабельны и могут различаться даже среди членов одной семьи, имеющих идентичную мутацию. К слову, различных мутаций, обусловливающих заболевание, довольно много (>3000), что связано с большим размером гена (более 60 экзонов) и многообразием типов мутаций (транслокации, делеции, инверсии и точковые мутации), которые могут происходить в этой области — это усложняет генетическую диагностику. Последнюю проводят на материале ДНК лимфоцитов периферической крови и/или опухолевом материале, исключение — сегментарный нейрофиброматоз (иногда называемый нейрофиброматозом V типа), когда поражение затрагивает только один сегмент тела пациента. В последнем случае материалом для диагностики может служить только опухолевый материал.
.

Рисунок 1 | Сегментарный нейрофиброматоз. Множественные нейрофибромы, расположенные в пределах одного или нескольких дерматомов.

Ген 17q11 кодирует белок нейрофибромин, являющийся супрессором опухолевого роста. Нейрофибромин продуцируется в нервных клетках и специализированных клетках нейроглии (олигодендроциты и шванновские клетки) и в норме подавляет протоонкоген RAS, ускоряя его переход в неактивную форму. Невозможность продуцировать функционирующий нейрофибромин приводит к увеличению роста и выживаемости клеток.

Клинические проявления

Пигментные нарушения

Пятна «кофе с молоком» являются одним из наиболее частых кожных симптомов НФ1. Эти пятна могут увеличиваться в размерах и количестве, а также с возрастом приобретать более темную окраску. Начиная с периода новорожденности могут появляться скопления мелких пигментных пятен (веснушек) в подмышечных впадинах, паховой области и в других складках кожи.

Нейрофибромы

Доброкачественные новообразования, характерные для НФ1. Встречаются кожные (подкожные), интраневральные, плексиформные и диффузные нейрофибромы.
.

Рисунок 2 | Слева направо: кожные нейрофибромы; интраневральные нейрофибромы по ходу периферического нерва; крупная интраабдоминальная плексиформная нейрофиброма (звездочка).

Кожные нейрофибромы происходят из дермальных клеток-предшественниц, могут быть болезненными или безболезненными узелковыми образованиями, описан симптом «дверного звонка»: при надавливании нейрофиброма полностью проваливается в кожу.

Интраневральные и плексиформные нейрофибромы — это опухолевые образования из оболочек периферических нервов и нервных сплетений. У мышей с двухаллельной потерей гена НФ1 в шванновских клетках удалось смоделировать нейрофибромы, схожие с такими у людей с НФ1. Как и человеческие плексиформные нейрофибромы, опухоли у мышей состояли из различных типов клеток, в том числе тучных клеток, макрофагов, фибробластов, нейронов и шванновских клеток.

Нейрофибромы могут перерождаться в злокачественные опухоли из оболочек нервов, причем наибольший риск представляют плексиформные нейрофибромы, особенно плечевого и пояснично-крестцового сплетений. Также риск перерождения повышен у пациентов с лучевой терапией в анамнезе или с наличием семейной истории малигнизации.

Характерный симптом нейрофибром — образование смещается только латерально, но не вверх-вниз (так как оно «сидит» на нервном стволе). Нейрофибромы могут сдавливать периферический нерв, приводя к потере его функции.

Скелетные аномалии

Для нормального функционирования костной ткани требуется скоординированное взаимодействие между резорбирующими (остеокласты) и костеобразующими (остеобласты) клетками. Использование мышиной модели показало нарушения функции остеобластов (увеличение продукции пирофосфата, снижение костного морфогенетического протеина 2, который способствует дифференциации остеобластов) у мутантных по НФ1 гену мышей. В результате у пациентов отмечается нарушение минерализации костей, дугообразные деформации большеберцовых костей, кифотические и сколиотические деформации, деформации грудной клетки, псевдоартрозы крупных суставов, дисплазия клиновидных костей.

Глиома зрительного тракта

Глиомы — доброкачественные опухоли из зрительного нерва и других частей зрительного анализатора. Расположение может быть любым (орбитальным, интраканальным, интракраниальным — последнее иногда разделяют на пре-, постхиазмальное и хиазмальное), возможно множественное поражение, симметричное расположение опухолей нехарактерно. Показана значительная зависимость роста опухоли от опухолевого окружения, которое представлено в основном клетками нейроглии. Последние влияют на пролиферацию опухолевых клеток путем секреции цитокинов, а также нейротоксинов, которые повреждают аксоны зрительного нерва, приводя к нарушению остроты зрения. Это дает надежду, что в будущем таргетная терапия, нацеленная на опухолевое окружение, сможет замедлять рост глиом зрительного нерва. Данное новообразование редко бывает причиной смерти, но значительно влияет на качество жизни больных. Девочки болеют в 5–10 раз чаще мальчиков.

Кроме того, у больных НФ1 чаще, чем в среднем в популяции, встречаются другие типы опухолей головного мозга (астроцитомы, глиомы).

Другие проявления

Среди опухолевых заболеваний встречаются феохромоцитома, гамартомы радужной оболочки (узелки Лиша).

Часто встречается задержка умственного развития.

Кумулятивный риск злокачественного образования к 50 годам у лиц с нейрофиброматозом типа 1 повышается на 20–39 %, с риском развития рака в течение жизни

Кроме того, люди с нейрофиброматозом типа 1 имеют исключительно высокий риск развития злокачественных опухолей головного мозга (приблизительно в 40 раз выше риск развития глиомы высокой степени злокачественности), эндокринного рака (более чем в 74 раза повышен риск развития рака надпочечников), злокачественных новообразований периферических нервов (> в 1000 раз повышенный риск развития) и рака молочной железы.

Дети с нейрофиброматозом типа 1 имеют повышенный риск лейкемии, острого лимфоцитарного лейкоза, неходжкинской лимфомы.

Кроме того, некоторые исследования подтверждают повышенный риск развития рассеянного склероза, эпилепсии, макроцефалии, гидроцефалии.
.

Рисунок 3 | Узелки Лиша.

Рисунок 4 | Проявления симптомов нейрофиброматоза первого типа в зависимости от возраста пациента.

Критерием диагностики НФ первого типа считают наличие двух или более признаков (согласно конференции Национального института здоровья по нейрофиброматозу, США, 1988):

  • ≥ 6 пятен цвета «кофе с молоком» диаметром > 5 мм в препубертатном периоде или диаметром 15 мм в постпубертатном периоде;
  • ≥ 2 нейрофибромы любого типа либо одна плексиформная нейрофиброма;
  • Мелкие пигментные пятна в подмышечных и паховых областях, напоминающие веснушки (симптом Кроува);
  • Глиома зрительного нерва;
  • ≥ 2 узелка Лиша (гамартом радужной оболочки);
  • Костные изменения: дисплазия крыла клиновидной кости, истончение кортикального слоя трубчатых костей с псевдоартрозом или без него;
  • Наличие НФ типа I у родственников первой степени родства.
Читайте также:
Опухоль глаза (яблока, слезного мясца, хориоидеи, сетчатки): симптомы, ангиома, причины, лечение новообразования

Лучевые проявления нейрофиброматоза

Со стороны ЦНС

Глиома зрительного тракта может определяться на КТ (особенно при исследованиях с малой толщиной среза) как веретенообразное или экзофитное расширение зрительного нерва, может также наблюдаться извитость его хода. Однако более чувствительной методикой является МРТ. Глиома проявляет себя высоким в Т2ВИ МР-сигналом (может определяться тонкая гипоинтенсивная полоска по периферии — отодвинутая опухолью твердая мозговая оболочка) и МР-сигналом от изо- до гипоинтенсивного на Т1ВИ; Такие опухоли часто накапливают контрастный препарат.

Дифференциальная диагностика глиомы зрительного нерва в первую очередь проводится с менингиомой: для последней характерно наличие кальцинатов и симптом «трамвайных рельс», когда края сохранного зрительного нерва виднеются в виде параллельных полос на фоне опухоли). Глиому хиазмальной области нужно дифференцировать с ганглионглиомой, менингиомой, астроцитомой или глиомой гипоталамуса и др.

Существует классификация распространенности глиом зрительного тракта по Dodge:
1 стадия: в процесс вовлечен только зрительный нерв.
2 стадия:
вовлечение хиазмы.
3 стадия:
вовлечение гипоталамуса и/или других прилежащих структур.
.

Рисунок 5 | На аксиальном КТ-скане определяется неравномерно расширенный правый зрительный нерв (на скане — слева).
.

Рисунок 6 | Двусторонние глиомы зрительных нервов у пациента с НФ1. Определяется двустороннее расширение зрительного нерва с повышением МР-сигнала от него на Т2ВИ (1) и интенсивным накоплением контрастного препарата (2). У этого же пациента определялись зоны повышения МР-сигнала в Т2ВИ без четких контуров, масс-эффекта или отека прилежащей паренхимы мозга, расположенные в базальных ядрах и таламусе (3).

Глиомы ствола мозга

Составляют примерно 8–10 % от общего числа новообразований ЦНС при НФ1. Средний возраст пациентов составляет 8 лет. Чаще поражается мозжечок, следующими по частоте являются Варолиев мост и промежуточный мозг. Следует отмечать сопутствующие гидроцефалию и вклинение мозга. Опухоли выглядят гиперинтенсивными на Т2ВИ, обычно гетерогенно накапливают контраст. Чтобы не пропустить слабоинтенсивное контрастное усиление, возможно использование субтракции.
.

Рисунок 7 | Глиома ствола мозга. В области мозжечка определяется гиперинтенсивное в Т2ВИ (а) образование, которое на постконтастных Т1ВИ (b) демонстрирует слабое негомогенное накопление контраста.

Фокальные области гиперинтенсивности (FASI)

Обнаруживаются у примерно 80 % пациентов с НФ1 и представляют собой области гиперинтенсивного МР-сигнала на Т2ВИ и FLAIR, расположенные в базалных ядрах, таламусе, стволе мозга, мозжечке и субкортикальном белом веществе. Морфологически представляют собой участки миелинопатии с увеличением вакуолей. Корреляция данных изменений с клиникой до конца не понятна.
.

Рисунок 8 | Определяются асимметричные области гиперинтенсивного МР-сигнала в Т2 в базальных ядрах с обеих сторон. Также обращает на себя внимание гиперинтенсивное образование по левой поверхности шеи и головы — плексиформная нейрофиброма.

Другие проявления со стороны ЦНС, области головы и шеи

Рисунок 9 | STIR шейного отдела позвоночника в сагиттальной проекции. Определяется гиперинтенсивное интрамедуллярное образование с нечеткими краями — астроцитома спинного мозга. У пациентов с НФ1 повышен риск возникновения злокачественных новообразований ЦНС.
.

Рисунок 10 | Аксиальный Т2Fs (а) и корональный Т2ВИ (b) у пациента с НФ1. Определяются неравномерное расширение и гиперинтенсивность МР-сигнала от спинномозговых нервов, обусловленные интраневральными нейрофибромами.
.

Рисунок 11 | Сагиттальный Т2ВИ поясничного отдела позвоночника. Определяется эктазия (расширение) дурального мешка.
.

Рисунок 12 | Аксиальный КТ-скан орбит. Определяется дисплазия левого крыла клиновидной кости (кружок); увеличена верхняя орбитальная щель. Нередко в этой области возникают нейрофибромы, приводя к проптозу на стороне поражения.
.

Рисунок 13 | 3D-реконструкция КТ костей черепа. Наблюдается дисплазия левого крыла клиновидной кости.Также обращает на себя внимание увеличение мозгового черепа.

Костно-мышечные проявления НФ1

Рисунок 14 | Аксиальный Т1ВИ области таза. В области правого седалищного нерва определяется округлое образование изоинтенсивного с мышцами МР-сигнала — солитарная интраневральная нейрофиброма.
.

Рисунок 15 | Аксиальный PDFs скан правого бедра. Определяется область гиперинтенсивного сигнала в подкожной жировой клетчатке (звездочка) — диффузная нейрофиброма.
.

Рисунок 16 | Аксиальное Т2ВИ левого бедра. Множественные узелки гиперинтенсивного МР-сигнала с гипоинтенсивной областью в центре (сиптом мишени). Обратите внимание на масс-эффект и эрозирование кортикального слоя кости (стрелка). Плексиформная нейрофиброма.
.

Рисунок 17 | Пациентка 20 лет с множественными нейрофибромами. 18F-FDG ПЭТ (а) не показала очагов патологического метаболизма глюкозы; b,c — нейрофиброма левой подвздошно-поясничной мышцы с умеренным повышением метаболизма; d,e — гиперденсная нейрофиброма левой подвздошной области без повышения метаболизма; f-j — множественные спинальные нейрофибромы с гиперинтенсивным МР сигналом в Т2ВИ.
.

Рисунок 18 | 18F-FDG ПЭТ/КТ изображение показало объемное новообразование с интенсивным повышением метаболизма — злокачественная опухоль из оболочки периферического нерва. 18F-FDG ПЭТ является наиболее чувствительным методом дифференциальной диагностики злокачественных опухолей из оболочек периферических нервов с нейрофибромами.
.

Рисунок 19 | Ложный сустав и дугообразная деформация обеих берцовых костей.
.

Рисунок 20 | КТ в сагиттальной реконструкции. Выраженная кифотическая деформация, дистрофический сколиоз. Определяются артефакты от металлической фиксирующей конструкции.

Источники:

1. Gutmann, David H., et al. Neurofibromatosis type 1 // Nature Reviews Disease Primers. — 2017 — 3 — №17004.
2. Razek, A. A. K. A. MR imaging of neoplastic and non-neoplastic lesions of the brain and spine in neurofibromatosis type I // Neurological Sciences — 2018 — 39(5) — 821-827.
3. Patel, N. B., & Stacy, G. S. Musculoskeletal manifestations of neurofibromatosis type 1 // American Journal of Roentgenology — 2012 — 199(1) — W99-W106.
4. Salamon, J., Mautner, V. F., Adam, G., & Derlin, T. Multimodal imaging in neurofibromatosis type 1-associated nerve sheath tumors // RöFo-Fortschritte auf dem Gebiet der
5. Röntgenstrahlen und der bildgebenden Verfahren — 2015 — December, No. 12 — . 1084-1092.

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: