Нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы: что такое, симптомы, причины возникновения, лечение, прогноз

Нейроэндокринные опухоли

  • Причины развития
  • Особенности нейроэндокринных опухолей
  • Классификация нейроэндокринных опухолей
  • Виды нейроэндокринных опухолей и их симптоматика
  • Диагностика заболевания
  • Лечение
  • Прогноз выживаемости

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) образуются из апудоцитов, или APUD-клеток. Эти клетки разбросаны по всему организму и составляют самую древнюю часть эндокринной системы. Они одновременно похожи на нервные клетки и клетки желез внутренней секреции, так как могут реагировать на сигналы извне или изменения состояния организма, способны производить гормоны, выполняющие разные функции.

Опухоли APUD-системы встречаются редко, и их бывает сложно диагностировать. Чаще всего они возникают в желудочно-кишечном тракте, но могут поражать и другие органы. Особенность нейроэндокринных новообразований в том, что опухолевые клетки производят повышенное количество гормонов, и из-за этого могут возникать определенные симптомы.

Согласно данным американского реестра SEER, в 2004 году заболеваемость нейроэндокринными опухолями в США составила 5 случаев на 100 тысяч населения. В России статистика, к сожалению, отсутствует, но, вероятно, заболеваемость находится на аналогичном уровне.

По данным американских экспертов, распространенность нейроэндокринных опухолей ежегодно растет. В первую очередь это связывают с изменениями в характере питания, неблагоприятной экологической обстановкой.

По данным все того же реестра SEER, новообразования APUD-системы часто диагностируются на поздних стадиях: в 50% случаев опухоль успевает распространиться на окружающие ткани, в регионарные лимфоузлы, дать отдаленные метастазы.

Причины развития

У некоторых людей нейроэндокринные опухоли возникают в результате генетических заболеваний:

  • Множественная эндокринная неоплазия (МЭН, MEN) вызвана мутацией в гене MEN, RET или CDKN1B. У больных может развиваться множество нейроэндокринных новообразований и опухолей в железах внутренней секреции. Некоторые из этих опухолей доброкачественные, некоторые — злокачественные. Выделяют четыре типа множественной эндокринной неоплазии: MEN1, MEN2A, MEN2B и MEN4. При MEN1 чаще всего возникают нейроэндокринные опухоли в паращитовидных железах, поджелудочной железе, гипофизе, иногда в пищеварительном тракте и легких. У большинства пациентов с MEN2A и MEN2B обнаруживают медуллярные карциномы (разновидность опухоли щитовидной железы), в некоторых случаях — аденомы паращитовидных желез, феохромоцитому. При MEN4 чаще всего встречаются аденомы гипофиза и паращитовидных желез.
  • Болезнь Гиппеля-Линдау возникает при мутации в гене VHL. У больных в разных частях тела развиваются кисты и опухоли. Среди этих опухолей встречаются нейроэндокринные, в том числе НЭО поджелудочной железы, феохромоцитома.
  • Нейрофиброматоз I типа вызван мутацией в гене NF1. Некоторые люди получают эту мутацию от родителей, у других она возникает спонтанно. Основное проявление заболевания — множество доброкачественных новообразований нервов и кожи. Повышен риск развития опухолей APUD-системы в желудочно-кишечном тракте, поджелудочной железе, феохромоцитомы.
  • Туберозный склероз приводит к возникновению доброкачественных новообразований в разных органах, включая кожу, глаза, головной мозг, сердце, легкие, почки. Повышен риск развития НЭО.

У людей, которые не являются носителями этих мутаций, нейроэндокринные новообразования тоже могут возникать. Причины до конца не известны. Многие исследования показали, что одним из важнейших факторов риска является наследственность. Если в семье есть люди, у которых была обнаружена нейроэндокринная опухоль, то у остальных членов риски тоже повышены, особенно у ближайших родственников больных (родителей, детей, сестер и братьев). Кроме того, риск опухолей APUD-системы повышен в семьях с отягощенным анамнезом по раку толстой кишки, молочной железы, легкого.

Известны и другие факторы риска, но их роль нельзя считать полностью доказанной:

  • Курение может способствовать развитию нейроэндокринных опухолей в легких, желудке, тонкой кишке и поджелудочной железе.
  • Хронический атрофический гастрит, как показали некоторые исследования, способствует развитию НЕО в желудке.
  • Сахарный диабет связывают с возникновением новообразований APUD-системы в поджелудочной железе, желудке.

Ученые пока не могут сказать, повышаются ли риски при частом употреблении алкоголя, нездоровом питании (много животных жиров), у людей с лишним весом. Нужны дополнительные исследования.

Особенности нейроэндокринных опухолей

Нейроэндокринные клетки не привязаны к какому-либо конкретному органу. Они разбросаны по всему организму. Хотя опухоли чаще всего и возникают в пищеварительном тракте, в более редких случаях они обнаруживаются и в других местах. В 15% случаев найти первичную опухоль не удается.

Нейроэндокринные опухоли могут производить гормоны, которые вызывают в органах определенные эффекты, и из-за этого пациент испытывает те или иные симптомы. Такие новообразования называют функционирующими. Если гормоны не вырабатываются — это нефункционирующая опухоль.

Классификация нейроэндокринных опухолей

Существуют разные классификации нейроэндокринных опухолей. Ниже в таблице представлены основные группы:

Стадию нейроэндокринных опухолей определяют в соответствии с общепринятой системой TNM:

  • T — размер первичной опухоли, ее прорастание в окружающие ткани.
  • N — поражение регионарных (близлежащих по отношению к опухоли) лимфатических узлов.
  • M — наличие отдаленных метастазов.

Классификация по стадиям различается в зависимости от того, в каком органе находится нейроэндокринное новообразование. Например, стадию опухоли APUD-системы в легком определяют так же, как для немелкоклеточного рака легкого. Для нейроэндокринных новообразований в желудке, тонкой кишке, червеобразном отростке, ободочной, прямой кишке и поджелудочной железе разработаны собственные системы классификации по стадиям.

Виды нейроэндокринных опухолей и их симптоматика

Так как существуют разные типы нейроэндокринных опухолей, и они могут находиться в разных органах, то и симптомы различаются. Можно выделить три основные группы проявлений. Первая — это общие симптомы, характерные для любого типа рака: слабость, повышенная утомляемость, снижение аппетита, потеря веса без видимой причины.

Читайте также:
Гиперплазия молочных желез (дисгормональная, железистая, узловатая, очаговая, диффузная по фиброзному типу): что это такое, 11 видов, причины

Вторая группа симптомов связана с локализацией опухоли и ее размерами, сдавлением анатомических структур и нарушением функции пораженного органа. Беспокоят боли в определенной части тела, тошнота, упорный хронический кашель, расстройства стула, мочеиспусканий, кровотечения, необычные выделения. При поражении печени, желчных протоков, поджелудочной железы развивается механическая желтуха.

Третья группа симптомов вызвана гормонами, которые продуцируют нейроэндокринные клетки:

  • диарея — жидкий стул более трех раз в сутки;
  • постоянная жажда, голод, частые мочеиспускания, — признаки повышения уровня глюкозы в крови;
  • повышенная утомляемость, раздражительность, дрожь, головокружение, судороги, потери сознания — признаки снижения уровня глюкозы в крови;
  • язвенная болезнь, которая не поддается лечению;
  • тревожность;
  • сыпь на коже.

Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта

Желудочно-кишечный тракт — наиболее распространенное место локализации нейроэндокринных опухолей. Такие новообразования часто называют карциноидными опухолями. Частота поражения разных отделов пищеварительного тракта:

  • тонкая кишка — 39%;
  • прямая кишка — 15%;
  • червеобразный отросток (аппендикс) — 7%;
  • толстая кишка — 5–7%;
  • желудок — 2–4%.

Опухоли в пищеварительном тракте вызывают классический карциноидный синдром. Он проявляется в виде покраснения и ощущения тепла в области лица, диареей, одышкой, симптомами, напоминающими бронхиальную астму, слабостью, учащенным сердцебиением, увеличением веса без видимой причины, высоким артериальным давлением, его частыми колебаниями.

Другие нейроэндокринные опухоли

Вторым по частоте местом локализации опухолей APUD-системы после НЭО ЖКТ являются легкие. Примерно в 30% случаев нейроэндокринное новообразование возникает в бронхиальной системе.

В 7% случаев НЭО поражают поджелудочную железу. В данной ситуации применяется термин «опухоли островковых клеток».

Феохромоцитома — опухоль надпочечников (иногда в других частях тела), которая вырабатывает гормоны стресса: адреналин и норадреналин. В результате избыточного уровня гормонов возникают приступы (кризы), во время которых человек испытывает беспокойство, страх, озноб, дрожь, головную боль и боль в грудной клетке, его кожа становится бледной, учащается сердцебиение, возникают экстрасистолы, тошнота, рвота.

Рак из клеток Меркеля — злокачественная опухоль кожи. Она встречается очень редко, но отличается высокой агрессивностью, рано распространяется в лимфатические узлы, метастазирует. Патология проявляется в виде одного или нескольких узелков на коже красного и синюшного цвета. Они могут изъязвляться. Рак из клеток Меркеля сложно диагностировать, зачастую его выявляют уже на поздних стадиях.

Диагностика заболевания

В большинстве случаев нейроэндокринные новообразования обнаруживаются случайно, когда человек проходит обследование по другому поводу. Опухоль можно обнаружить с помощью таких методов диагностики, как:

  • Ультразвуковое исследование.
  • Эндоскопические исследования: гастроскопия, колоноскопия, бронхоскопия.
  • Рентгенография с контрастным усилением. Перед исследованием пациенту дают выпить раствор, который помогает четко увидеть контуры желудка, кишечника.

Диагноз подтверждается с помощью биопсии. Обнаружив патологическое образование, врач удаляет из него фрагмент ткани и отправляет в лабораторию для исследования под микроскопом. Если опухоль предположительно является феохромоцитомой, к биопсии прибегают только в крайних случаях, так как она сопряжена с серьезными рисками.

Компьютерная томография и МРТ помогают обнаружить опухоль, оценить ее размеры, локализацию, степень распространения в организме, обнаружить метастатические очаги. Для поиска метастазов применяют ПЭТ-сканирование. Врач может назначить анализы, которые помогают обнаружить гормоны, вырабатываемые опухолью, например, исследование мочи на 5-HIAA — продукт обмена серотонина. Определение уровня хромогранина А в крови помогает контролировать эффективность лечения.

Лечение

Выбор лечения зависит от типа опухоли, ее локализации, степени злокачественности, стадии. В некоторых случаях, если нейроэндокринное новообразование является высокодифференцированным и практически не растет, врач назначает активное наблюдение. Нужно периодически являться на осмотры, проходить КТ, МРТ, сдавать анализы крови. Как только появляются признаки роста или распространения в организме, начинают активное лечение.

В большинстве случаев нейроэндокринные новообразования успешно лечатся хирургическим путем. Во время операции удаляют саму опухоль и некоторое количество окружающих тканей. Затем удаленный материал изучают в лаборатории. Если получен негативный край резекции, это означает, что опухолевая ткань удалена полностью.

Если радикальное вмешательство невозможно, может быть выполнена циторедуктивная операция, во время которой стараются удалить как можно большее количество опухолевой ткани.

Если у пациента имеются признаки карциноидного синдрома, есть риск, что его состояние во время операции может сильно ухудшиться. Врач-анестезиолог должен быть осведомлен о такой возможности и принять необходимые меры.

При неоперабельных опухолях назначают медикаментозное лечение, лучевую терапию. Применяют различные виды химиопрепаратов, таргетные препараты, иммунотерапию. Терапия аналогами соматостатина помогает справиться с симптомами и замедлить рост опухоли.

Если нейроэндокринные опухолевые очаги имеются в печени, может быть проведена радиочастотная аблация, эмболизация артерии, питающей опухоль. Врачи «Евроонко» обладают большим опытом в проведении таких вмешательств.

Прогноз выживаемости

Прогноз зависит от того, какой вид опухоли был диагностирован, насколько она агрессивна, на какой стадии находится. Лечение преследует одну из двух целей:

  • Полностью удалить опухолевые очаги. Если по результатам обследований не выявляются признаки присутствия опухоли в организме, констатируют ремиссию.
  • Избавить пациента от симптомов и сдержать рост новообразования. При этом больной может прожить довольно долго.

Стоит поговорить с врачом перед началом лечения, спросить, какой будет цель, какого результата можно ожидать, и что планируется делать в случае, если ситуация ухудшится, опухоль рецидивирует.

Нейроэндокринные опухоли

Нейроэндокринные опухоли – гетерогенная группа эпителиальных новообразований, происходящих из клеток APUD-системы. У большинства больных нейроэндокринными опухолями развивается карциноидный синдром, включающий в себя приливы, боли в животе, диарею, нарушения дыхания, поражение сердечных клапанов и телеангиэктазии. Возможны также гипогликемия, чувство голода, расстройства сознания, судороги, пептические язвы, похудание, диабет, дерматит, тромбозы и тромбоэмболии. Диагноз выставляется с учетом симптомов, данных лабораторных и инструментальных исследований. Лечение – операция, химиотерапия, симптоматическая терапия.

Читайте также:
Опухоль мозжечка головного мозга (невринома угла) у детей и взрослых: симптомы на ранней стадии, последствия операции

  • Классификация нейроэндокринных опухолей
  • Симптомы нейроэндокринных опухолей
    • Нейроэндокринные опухоли ЖКТ
    • Другие нейроэндокринные опухоли
  • Диагностика и лечение нейроэндокринных опухолей
    • Прогноз при нейроэндокринных опухолях
  • Цены на лечение

Общие сведения

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) – группа новообразований различной степени злокачественности, происходящих из клеток диффузной нейроэндокринной системы, способных продуцировать пептидные гормоны и биогенные амины. Нейроэндокринные опухоли относятся к числу редко встречающихся онкологических заболеваний. Обычно поражают пищеварительную и дыхательную системы, но могут выявляться и в других органах. Возникают спорадически или являются следствием одного из нескольких наследственных синдромов, сопровождающихся развитием множественных нейроэндокринных опухолей в различных органах.

Статистические показатели заболеваемости составляют 2-3 человека на 100 тыс. населения, однако специалисты указывают на то, что в процессе аутопсии нейроэндокринные опухоли обнаруживаются у 8-9 человек на 100 тыс. населения, что свидетельствует о низком уровне прижизненной диагностики. Обычно выявляются у взрослых, мужчины страдают чаще женщин. Лечение осуществляют специалисты в сфере онкологии, гастроэнтерологии, пульмонологии, эндокринологии и других областей медицины (в зависимости от локализации новообразования).

Классификация нейроэндокринных опухолей

С учетом особенностей эмбриогенеза различают три группы нейроэндокринных опухолей:

  • Новообразования, происходящие из верхнего отдела первичной эмбриональной кишки, дающего начало легким, бронхам, пищеводу, желудку и верхней части двенадцатиперстной кишки.
  • Нейроэндокринные опухоли, происходящие из среднего отдела первичной эмбриональной кишки, являющегося предшественником нижней части двенадцатиперстной кишки, тощей кишки и верхних отделов толстого кишечника, включая аппендикс, слепую, подвздошную и восходящую ободочную кишку.
  • Нейроэндокринные опухоли, происходящие из нижнего отдела первичной эмбриональной кишки, дающего начало нижним отделам толстого кишечника и прямой кишке.

С учетом локализации выделяют бронхопульмональные нейроэндокринные опухоли и новообразования пищеварительной системы. НЭО бронхов и легких составляют около 3% от всех онкологических заболеваний дыхательной системы и примерно 25% от общего количества нейроэндокринных опухолей. НЭО пищеварительной системы составляют около 2% от всех онкологических процессов данной локализации и более 60% от общего числа нейроэндокринных опухолей. Поражения пищеварительной системы, в свою очередь, подразделяются на эндокринные карциномы (устаревшее название – карциноиды) и другие новообразования (инсулиномы, випомы, глюкагономы, соматостатиномы, гастриномы). Эндокринные карциномы чаще всего встречаются в аппендиксе и тонкой кишке, другие неоплазмы – в поджелудочной железе.

В отдельных случаях нейроэндокринные опухоли образуются из клеток, являющихся производными эндодермы, нейроэктодермы и эмбрионального нервного гребешка, и локализуются в передней доле гипофиза, щитовидной железе, паращитовидных железах, надпочечниках, предстательной железе, молочной железе, почках, коже или яичниках. Нейроэндокринные опухоли, расположенные за пределами дыхательной системы и желудочно-кишечного тракта, составляют около 15% от общего количества новообразований данной группы.

Согласно классификации ВОЗ, все нейроэндокринные опухоли пищеварительной системы вне зависимости от их вида и локализации подразделяются на три категории:

  • Высокодифференцированные новообразования с доброкачественным течением или неопределенной степенью злокачественности.
  • Высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли с низким потенциалом злокачественности.
  • Низкодифференцированные новообразования с высоким потенциалом злокачественности.

В отличие от новообразований ЖКТ, нейроэндокринные опухоли дыхательной системы сохранили старое название карциноид. В соответствии с классификацией ВОЗ выделяют четыре категории таких неоплазий:

  • Карциноиды с низким потенциалом злокачественности.
  • Карциноиды со средним потенциалом злокачественности.
  • Крупноклеточные нейроэндокринные карциномы.
  • Мелкоклеточный рак легкого.

Наряду с перечисленными «обобщенными» классификациями существуют классификации ВОЗ для нейроэндокринных опухолей различной локализации, созданные с учетом диаметра первичного новообразования, глубины прорастания подлежащих тканей, степени вовлечения нервов, лимфатических и кровеносных сосудов, наличия или отсутствия метастазов и некоторых других факторов, оказывающих влияние на течение и прогноз заболевания.

Симптомы нейроэндокринных опухолей

Нейроэндокринные опухоли ЖКТ

Нейроэндокринные опухоли ЖКТ (эндокринные карциномы, карциноидные опухоли ЖКТ) чаще всего выявляются в области червеобразного отростка. Второе место по распространенности занимают неоплазии тонкого кишечника. Нейроэндокринные опухоли толстого кишечника и прямой кишки составляют 1-2% от общего количества онкологических процессов этой анатомической зоны. Новообразования желудка и двенадцатиперстной кишки встречаются относительно редко. У 10% пациентов выявляется генетическая предрасположенность к возникновению множественных нейроэндокринных опухолей.

Все эндокринные карциномы выделяют пептиды и биогенные амины, однако перечень биологически активных соединений и уровень активности секреторных клеток новообразований может существенно варьировать, что обуславливает возможные различия в клинической картине заболевания. Наиболее характерным признаком нейроэндокринных опухолей ЖКТ является карциноидный синдром, обычно возникающий после появления метастазов в печени, сопровождающийся приливами, диареей и болями в животе. Реже при данном синдроме встречаются поражения сердечных клапанов, расстройства дыхания и телеангиэктазии.

Приливы наблюдаются у 90% пациентов с нейроэндокринными опухолями. В качестве основной причины развития приступов рассматривают выброс в кровь большого количества серотонина, простагландинов и тахикининов. Приливы развиваются спонтанно, на фоне употребления алкоголя, эмоционального напряжения или физической нагрузки и длятся от нескольких минут до нескольких часов. Во время приливов у пациентов с нейроэндокринными опухолями выявляется гиперемия лица или верхней половины туловища в сочетании с гипотонией (редко – гипертонией), тахикардией и головокружением.

Диарея может отмечаться как на фоне приступов, так и в их отсутствие и выявляется у 75% больных нейроэндокринными опухолями. Поражение сердечных клапанов развивается постепенно, встречается у 45% пациентов. Патология обусловлена фиброзом сердца, возникающим в результате длительного воздействия серотонина. У 5% пациентов с карциноидным синдромом наблюдается пеллагра, проявляющаяся слабостью, нарушениями сна, повышенной агрессивностью, невритом, дерматитом, глосситом, фотодерматозом, кардиомиопатией и когнитивными расстройствами.

Читайте также:
Удаление атеромы на голове, лице лазером, хирургическим путем (операцией), радиоволновым методом, больно ли

У 5% больных нейроэндокринными опухолями отмечается атипичное течение карциноидного синдрома, обусловленного выбросом в кровь гистамина и 5-гидрокситриптофана. Обычно этот вариант выявляется при НЭО желудка и верхней части двенадцатиперстной кишки. Атипичный карциноидный синдром при нейроэндокринных опухолях проявляется головной болью, приливами, бронхоспазмом и слезотечением. Во время приливов выявляется непродолжительная гиперемия лица и верхней половины туловища, сопровождающаяся жаром, потливостью и кожным зудом. По окончании приливов в области покраснения образуются многочисленные телеангиэктазии.

Опасным осложнением нейроэндокринных опухолей является карциноидный криз. Обычно такой криз развивается на фоне хирургического вмешательства, инвазивной процедуры (например, биопсии) или сильного стресса, но может возникать и без видимых внешних причин. Состояние сопровождается резким падением артериального давления, выраженной тахикардией и сильным брохноспазмом. Представляет опасность для жизни, требует проведения неотложных лечебных мероприятий.

Другие нейроэндокринные опухоли

Инсулиномы – нейроэндокринные опухоли, в 99% случаев возникающие в тканях поджелудочной железы, в 1% случаев – в области двенадцатиперстной кишки. Как правило, протекают доброкачественно, обычно бывают одиночными, реже – множественными. Женщины страдают чаще мужчин. У 5% больных нейроэндокринные опухоли развиваются на фоне генетических нарушений. Проявляются гипогликемией, чувством голода, нарушениями зрения, спутанностью сознания, гипергидрозом и дрожанием конечностей. Возможны судороги.

Гастриномы – нейроэндокринные опухоли, в 70% случаев локализующиеся в двенадцатиперстной кишке, в 25% – в поджелудочной железе, в остальных случаях – в желудке или тонком кишечнике. Обычно протекают злокачественно. Чаще встречаются у мужчин. У 25% пациентов обнаруживается генетическая предрасположенность. На момент постановки диагноза у 75-80% больных нейроэндокринными опухолями выявляются метастазы в печень, у 12% – метастазы в кости. Основным проявлением становятся одиночные или множественные пептические язвы. Часто наблюдается тяжелая диарея. Причинами летального исхода могут стать кровотечение, перфорация или нарушения функций органов, пораженных отдаленными метастазами.

Випомы – нейроэндокринные опухоли, обычно возникающие в поджелудочной железе, реже – в легких, надпочечниках, тонкой кишке или средостении. Панкреатические нейроэндокринные опухоли, как правило, протекают злокачественно, внепанкреатические – доброкачественно. Наследственная предрасположенность выявляется у 6% больных. Основным симптомом нейроэндокринной опухоли являются опасные для жизни, изнуряющие хронические поносы, вызывающие нарушения водно-электролитного баланса с развитием судорог и сердечно-сосудистых расстройств. Среди других проявлений болезни – гиперемия верхней половины тела и гипергликемия.

Глюкагономы – нейроэндокринные опухоли, всегда локализующиеся в поджелудочной железе. В 80% случаев протекают злокачественно, обычно метастазируют в печень, реже – в лимфоузлы, яичники и позвоночник. Возможна диссеминация брюшины. Средний размер нейроэндокринной опухоли на момент постановки диагноза составляет 5-10 см, у 80% больных при первичном обращении выявляются метастазы в печени. Глюкагономы проявляются снижением веса, диабетом, расстройствами стула, стоматитом и дерматитом. Возможны тромбозы, тромбоэмболии и психические нарушения.

Диагностика и лечение нейроэндокринных опухолей

Диагноз устанавливается на основании клинических симптомов, результатов лабораторных и инструментальных исследований. При эндокринных карциномах определяют уровень серотонина в крови и 5-ГИУК в моче. При инсуломах проводят исследование крови на содержание глюкозы, инсулина, проинсулина и С-пептида. При глюкагономах выполняют анализ крови на глюкоген, при випомах – на вазоактивный интестинальный пептид, при гастриномах – на гастрин. Кроме того, план обследования больных с подозрением на нейроэндокринную опухоль включает в себя УЗИ органов брюшной полости, КТ и МРТ органов брюшной полости, ПЭТ, сцинтиграфию и эндоскопические исследования. При подозрении на злокачественный характер опухоли осуществляют биопсию.

Радикальным методом лечения нейроэндокринной опухоли является ее оперативное иссечение в пределах здоровых тканей. Из-за множественности новообразований, затруднений при определении расположения небольших узлов и высокой частоты метастазирования полное удаление нейроэндокринных опухолей у значительной части больных не представляется возможным. Для уменьшения клинических проявлений заболевания назначают симптоматическое лечение с использованием октреотида и других аналогов соматостатина. При быстром росте злокачественных новообразований показана химиотерапия.

Прогноз при нейроэндокринных опухолях

Прогноз зависит от типа, степени злокачественности и распространенности неоплазии. Средняя пятилетняя выживаемость больных эндокринной карциномой составляет 50%. У пациентов с карциноидным синдромом этот показатель снижается до 30-47%. При гастриноме без метастазов до пяти лет с момента постановки диагноза удается дожить 51% больных. При наличии метастазов пятилетняя выживаемость пациентов с такой нейроэндокринной опухолью снижается до 30%. Прогноз при глюкагономе неблагоприятен, однако средние показатели выживаемости точно не установлены из-за редкой встречаемости данного типа нейроэндокринной опухоли.

«Иммунный след» в нейроэндокринном раке поджелудочной железы

  • 309
  • 0,0

Рак поджелудочной железы

Автор
  • Ольга Миронова
  • Редакторы
    • Аполлинария Боголюбова
    • Андрей Панов
    • «Био/мол/текст»-2020/2021
    • Иммунология
    • Медицина
    • Онкология

    Статья на конкурс «Био/Мол/Текст»: Рак поджелудочной железы и в наши дни остается одним из наиболее агрессивных, трудно диагностируемых и плохо поддающихся лечению видов злокачественных опухолей. Возможно, причина кроется в том, что клетки этой опухоли маскируются под здоровые и поэтому плохо распознаются клетками иммунной системы. Однако существует такой вид рака поджелудочной железы, на который иммунная система реагирует. Именно о нем и рассказывает эта статья.

    Конкурс «Био/Мол/Текст»-2020/2021

    Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «Био/Мол/Текст»-2020/2021.

    Читайте также:
    Диета при гемангиоме печени у взрослых: особенности питания, меню, список разрешенных и запрещенных продуктов

    Генеральный партнер конкурса — ежегодная биотехнологическая конференция BiotechClub, организованная международной инновационной биотехнологической компанией BIOCAD.

    Спонсор конкурса — компания SkyGen: передовой дистрибьютор продукции для life science на российском рынке.

    Спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

    Что такое рак поджелудочной железы?

    Поджелудочная железа (ПЖ) — железа смешанной секреции (экзоэндокринная), поскольку она выполняет две разные функции:

    1. пищеварительную — выделяет панкреатический сок, содержащий пищеварительные ферменты, расщепляющие белки (трипсин и химотрипсин), жиры (панкреатическую липазу), углеводы (амилазу);
    2. эндокринную — выделяет гормоны инсулин и глюкагон, которые регулируют обмен веществ, главным образом метаболизм глюкозы: глюкагон способствует синтезу глюкозы, а инсулин поддерживает ее концентрацию в крови на оптимальном уровне (3,9–6,1 ммоль/л).

    Рак поджелудочной железы — злокачественная опухоль, образующаяся из клеток эпителия поджелудочной железы в результате генетических изменений. В поджелудочной железе выделяют три отдела: головку, тело и хвост. Чаще всего опухоль локализуется в головке железы, прилегающей к луковице двенадцатиперстной кишки, куда открывается общий желчный проток — естественный дренаж для оттока желчи (рис. 1). Опухоль прорастает в этот проток, закупоривая его, вследствие чего отток желчи нарушается, и появляется подозрительный симптом заболевания: желтуха. В этом случае можно выявить рак на ранней стадии и успешно побороть его. При локализации опухоли в теле или хвосте поджелудочной железы желтухи не бывает, что затрудняет проведение диагностики и ухудшает прогноз лечения.

    Рисунок 1. Анатомия поджелудочной железы. Головка поджелудочной железы непосредственно прилегает к двенадцатиперстной кишке, в которую открывается общий желчный проток, являющийся естественным дренажем для оттока желчи. Если раковая опухоль локализуется в этом отделе поджелудочной железы, то она глубоко прорастает в проток и закупоривает его, что приводит к нарушению оттока желчи и развитию механической желтухи. Прежде всего окрашиваются желтым цветом белки глаз, затем слизистые оболочки и в последнюю очередь кожа.

    Существует множество гистологических форм рака поджелудочной железы, но особое внимание хочется обратить на нейроэндокринный рак. В отличие от «типичного» рака, это опухоль, которая обладает способностью выделять биологически активные вещества, такие как гормоны и нейромедиаторы . Например, такой опухолью является инсулинома — нейроэндокринная опухоль, образующаяся из бета-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, продуцирующих гормон инсулин. Однако клетки инсулиномы генетически изменены, и, в отличие от здоровых бета-клеток, они выделяют инсулин бесконтрольно, что может привести к инсулиновому шоку — крайней степени гипогликемии (снижения концентрации глюкозы в крови ниже 3,9 ммоль/л), при которой в случае несвоевременного или неадекватного лечения нарушаются функции ЦНС (двигательные, когнитивные, слуховые, тактильные, обонятельные, зрительные) вплоть до летального исхода, поскольку при таком состоянии нарушается процесс утилизации глюкозы головным мозгом.

    Нейромедиаторы — биологически активные вещества, необходимые для передачи нервных импульсов от клетки к клетке.

    Стоит отметить, что нейроэндокринный рак поджелудочной железы встречается редко, является гетерогенным заболеванием и так же, как любой другой рак, взаимодействует с иммунной системой.

    Молекулярные подтипы нейроэндокринного рака поджелудочной железы

    Современные молекулярно-генетические методы позволяют изучить опухоли на уровне транскриптома, и нередко в результате оказывается, что один вид злокачественного новообразования по своим молекулярным характеристикам может быть разделен на несколько. Это и случилось в недавнем исследовании английских и итальянских ученых, которые провели секвенирование транскриптомов биоптатов нейроэндокринного рака поджелудочной железы [1]. В результате были выявлены 4 молекулярных подтипа, отличавшиеся друг от друга, в первую очередь, активностью определенных генов (рис. 2).

    Рисунок 2. Тепловая карта, отображающая уровни экспрессии «иммунных» генов (справа), и диаграмма, отображающая процентное соотношение количества экспрессируемых иммунных генов (слева) в четырех подтипах нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы. Самый богатый иммунными генами подтип — метастазоподобная первичная опухоль-1.

    Клетки иммунной системы (лейкоциты) мигрируют в нейроэндокринную опухоль, инфильтрируют ее и экспрессируют гены, связанные с иммунитетом.

    Самый «иммунный» из всех молекулярных подтипов нейроэндокринных опухолей ПЖ — это метастазоподобная первичная опухоль-1 (metastasis-like primary tumour-1, MLP-1). Встречающиеся в ней иммуноциты экспрессируют 56% иммунных генов (рис. 2), которые ученые разделили на две группы (рис. 3):

    Первая группа — гены, кодирующие активированные Т-лимфоциты и белки-цитокины (интерфероны, интерлейкины, стимуляторы интерферонов).

    Вторая группа — гены моноцитов/макрофагов и дендритных клеток, необходимые для процессинга (переработки) антигенов.

    Рисунок 3. Тепловая карта, отображающая уровни экспрессии 19 идентифицированных иммунных генов в нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы. Верхняя полоса указывает на подтип. На радужной шкале под тепловой картой красный цвет (+1 балл) означает высокий уровень экспрессии иммунных генов, синий (–1 балл) — низкий, белый (0 баллов) — отсутствие экспрессии генов. В подтипе MLP-1 наиболее ярко выражена экспрессия генов LAG3, IFI16, SPP1, CCRL2, TREM2, ANXA1.

    В ходе гистологического исследования выяснилось, что опухоль MLP-1 менее васкуляризирована (обеднена кровеносными сосудами) по сравнению с другими подтипами нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы. Следовательно, она подвержена гипоксии, что в свою очередь стимулирует запрограммированную некротическую гибель клетки — некроптоз . В отличие от апоптоза некроптоз сопровождается сильным иммунным ответом: погибающая клетка высвобождает ассоциированные с повреждениями молекулярные паттерны (образы патогенности, ассоциированные с повреждениями — damage-associated molecular patterns, DAMP), которые активируют каскад иммунных реакций, особенно секрецию цитокинов (интерферонов I и II типов и интерлейкина 18 (IL-18)), имитируя иммунный ответ на вирусную инфекцию (вирусная мимикрия). В итоге, в условиях гипоксии усиливается некроптоз опухолевых клеток, количество DAMP-молекул увеличивается, и усиливается иммунная реакция.

    Читайте также:
    Ганглионеврома: список симптомов, причины возникновения, лечение, рецидив, профилактика

    Некроптоз — запрограммированная некротическая гибель клетки, запускаемая через рецепторы смерти (например, через рецептор фактора некроза опухоли) и имеющая, в отличие от некроза, четкую систему регуляции: регулируется протеинкиназами — ферментами, которые модифицируют белки. При некроптозе так же, как и при апоптозе происходит образование активных форм кислорода в митохондриях, но не происходит фрагментации ДНК.

    В поисках ответа на вопрос, почему так происходит, исследователи обнаружили, что в организме больных нейроэндокринным раком поджелудочной железы дендритные клетки (клетки, которые знакомят «наивные» Т-лимфоциты с антигенами) интенсивно синтезируют toll-подобный рецептор 3 (TLR3), лигандом которого является двуцепочечная РНК, появляющаяся при некроптозе. Кроме того, увеличивается количество дендритных клеток (рис. 4), следовательно, повышается уровень экспрессии TLR3, и это стимулирует синтез белков DAMP.

    Рисунок 4. Диаграмма, отображающая количество дендритных клеток в четырех различных молекулярных подтипах нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы

    Исходя из того, что некроптоз является некротической гибелью клеток, для успешного лечения следует исключить те условия, в которых это будет происходить. Опухоль — это живой орган, который питается кислородом. Недостаток кровоснабжения (ишемия) ведет к гипоксии, которая и является условием для возникновения и усиления некроптоза. Клетки опухоли (в том числе и нейроэндокринной) обладают уникальной способностью способствовать появлению новых сосудов (ангиогенезу). Однако такие сосуды дефектны, они не выполняют свою функцию должным образом, вследствие чего опухолевые клетки испытывают стресс. Далее вступает в игру естественный отбор: уязвимые клетки погибают, резистентные клетки мигрируют по сосудам в близлежащие лимфатические узлы, а также в отдаленные органы и ткани, формируя вторичные очаги опухоли — метастазы (клоны опухоли). Этот процесс называется метастазированием. Он является одной из главных стратегий выживания опухоли в организме. Стимуляция же кровотока в опухоли способствует ее интенсивному росту, что ухудшает прогноз. Однако это единственный способ избежать некроптоза, так как DAMP-молекулы вводят иммунную систему в заблуждение, вследствие чего она не может уничтожить опухоль. Замкнутый круг, верно?

    В итоге, для того чтобы научиться лечить такие опухоли, нам необходимо более подробно исследовать механизмы ангиогенеза, проанализировать уровень цитокинов, генов, которые экспрессируют различные клетки микроокружения опухоли помимо иммуноцитов. Также можно выявить и новые белки-регуляторы некроптоза. Все это в перспективе поможет победить один из самых агрессивных видов рака.

    Нейроэндокринные опухоли

    Нейроэндокринные опухоли возникают на основе специфического типа клеток — апудоцитов. Эти клетки развиваются из нервной ткани, но относятся к эндокринной системе. Расположены они поодиночке и группами в самых разных органах, но больше всего апудоцитов содержится в тканях ЖКТ, поэтому нейроэндокринные опухоли желудка и кишечника встречаются наиболее часто.

    Каковы причины развития таких новообразований

    Нейроэндокринные опухоли — довольно редкий вид новообразований. При этом они представляют повышенную опасность, поскольку прогрессирует такая опухоль зачастую бессимптомно. В итоге, например, нейроэндокринная опухоль печени может оставаться недиагностированной вплоть до стадии появления метастазов. А метастазирование резко ухудшает прогноз заболевания.

    Любой онкологический процесс — это результат генетической мутации клеток. К таким мутациям могут приводить самые разные факторы:

    • нарушения работы иммунной и эндокринной систем;
    • различные интоксикации, к примеру, химическими веществами-канцерогенами на производстве;
    • радиационное облучение;
    • вредные привычки;
    • вирусные инфекции;
    • возрастные изменения генома клеток и др.

    В последнее время важную роль в развитии, например, нейроэндокринных опухолей легкого и других органов ученые отводят группе наследственных заболеваний, которые объединяют под названием синдромы множественных эндокринных неоплазий.

    Симптомы заболевания

    Возможные проявления нейроэндокринных опухолей — это:

    • карциноидный синдром (диарея, боли в животе и ощущение приливов);
    • тошнота и рвота;
    • повышение артериального давления;
    • беспричинные колебания веса;
    • усиленное выделение пота;
    • повышенная тревожность;
    • учащенное сердцебиение;
    • головные боли;
    • желтушность слизистых;
    • подкожные уплотнения и высыпания на коже;
    • немотивированные, невысокие, но стойкие повышения температуры;
    • язвенные поражения ЖКТ;
    • нарушения кишечной перистальтики;
    • снижение сахара в крови;
    • кашель и нарушения дыхания;
    • ухудшение аппетита;
    • затруднения при мочеиспускании;
    • зрительные нарушения;
    • судорожный синдром;
    • анемия.

    Диагностика нейроэндокринных опухолей

    Для выявления таких новообразований в Онкологическом центре «СМ-Клиника» проводят скрининговые исследования, которые определяют концентрацию:

    • кальция в сыворотке крови;
    • паратиреоидного гормона;
    • гастрина;
    • инсулина;
    • хромогранина А;
    • панкреатических ферментов;
    • серотонина;
    • пролактина (у женщин).
    • Используют и инструментальные методики:
    • УЗИ, КТ и МРТ органов брюшной полости, грудной клетки и малого таза;
    • эндоскопические исследования ЖКТ;
    • биопсию подозрительных участков с последующим гистологическим, иммуногистохимическим и молекулярно-биологическим исследованием.

    Лечение эндокринных опухолей

    Симптоматическая терапия, призванная снизить проявления болезни, включает применение аналогов гормона соматостатина (октреотид и др.). Для лечения нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы и других быстрорастущих новообразований этого типа используют интенсивную химиотерапию по схемам:

    • ЕР (этопозид + цисплатин);
    • ЕС (этопозид + карбоплатин);
    • TEMCAP (темозоломид + капецитабин);
    • XELOX (оксалиплатин + капецитабин);
    • GEMOX (оксалиплатин + гемцитабин);
    • FOLFOX (оксалиплатин + 5-фторурацил);
    • FOLFIRI (иринотекан + 5-фторурацил);
    • эпирубицин + дакарбазин + 5-фторурацил;
    • темозоломид.

    Таргетную терапию Эверолимусом используют при распространенных и/или метастатических нейроэндокринных опухолях ЖКТ, легкого и поджелудочной железы

    Кандидатов для современной иммунотерапии отбирают на основании положительной экспрессии PD-L1 и наличия микросателитной нестабильности (MSI).

    Но наиболее эффективный метод лечения нейроэндокринных новообразований — это их хирургическое иссечение в пределах здоровых тканей. Операция может иметь различный объем: полное или частичное удаление затронутого опухолью органа.

    Читайте также:
    Нейрофиброматоз 1-2 типа наследования (болезнь Реклингаузена): что такое, генетика, диагностика болезни, особенности у пожилых людей

    Предоперационное обследование в Онкологическом центре «СМ-Клиника» включает:

    • оценку общего состояния здоровья пациента;
    • развернутые клинический и биохимический анализы крови;
    • оценку показателей работы печени и почек;
    • оценку концентрации онкомаркеров — хромогранина А и нейронспецифической енолазы;
    • исследование свертывающей системы крови;
    • анализ на сифилис, СПИД, гепатиты;
    • определение группы крови и резус-фактора;
    • общий анализ мочи;
    • анализ крови на серотонин.
    • исследование мочи на метаболиты (5-ГИУК);
    • анализ на гормоны, которые способны вырабатывать опухоли поджелудочной железы (соматостатин, инсулин, вазоинтестинальный пептид, глюкагон, гастрин).

    В день операции пациента госпитализируют в стационар Онкоцентра. Вмешательство проходит под общим наркозом. При радикальных операциях прогноз, как правило, благоприятный.

    Реабилитационный период

    После хирургического вмешательства пациент остается в стационарном отделении клиники под наблюдением врачей еще 1–14 дней — в зависимости от варианта операции, а также от наличия или отсутствия послеоперационных осложнений. Остальные реабилитационные мероприятия во многом зависят от того, какой орган был поражен нейроэндокринной опухолью, и насколько масштабным было хирургическое вмешательство.

    После окончания лечения пациенту необходимо посещать профилактические осмотры каждые 3 месяца в течение первых 2 лет после операции и 1 раз в полгода в последующем.

    Рак поджелудочной железы: факторы риска, симптомы, диагностика и лечение

    Поджелудочная железа – орган пищеварительной системы, который имеет размер около 15 см и располагается позади желудка и печени. Эта железа вырабатывает пищеварительные ферменты, поступающие в двенадцатиперстную кишку. Здесь же синтезируется и гормон инсулин, который выбрасывается непосредственно в кровь и регулирует метаболизм глюкозы.

    Что такое рак поджелудочной железы?

    Рак поджелудочной железы развивается из-за мутаций клеток. Они начинают бесконтрольно размножаться (в результате чего образуется опухоль) и могут постепенно утрачивать свои функции. Если заболевание не лечить, то опухоль постепенно распространится в соседние органы.

    Чаще всего мутируют клетки, выстилающие протоки, по которым ферменты поджелудочной железы поступают в пищеварительный тракт. Такой тип рака называется аденокарциномой, или экзокринным раком. Реже встречаются опухоли, происходящие из гормон-продуцирующих или нейроэндокринных клеток. Такие типы новообразований называют нейроэндокринными или эндокринными опухолями поджелудочной железы.

    Причины возникновения этого заболевания до конца не выяснены, но были установлены некоторые факторы риска:

    1. Возраст (чаще всего опухоли поджелудочной железы возникают у людей старше 50 лет).
    2. Курение.
    3. Сахарный диабет.
    4. Хроническое воспаление поджелудочной железы (панкреатит).
    5. Ожирение.

    В одном из десяти случаев рака поджелудочной железы можно обнаружить генетическую предрасположенность к этому заболеванию. Вероятность появления патологии повышается, если у двух или более близких родственников человека уже был установлен диагноз. Кроме того, определенную роль играют такие наследственные заболевания в семье, как синдром Линча или Пейтца-Джегерса. Наконец, у самого человека могут иметься генетические предрасполагающие факторы в виде, например, мутаций гена BRCA2 или генных мутаций, приводящих к развитию панкреатита.

    Стадии рака поджелудочной железы

    Стадия развития злокачественной опухоли поджелудочной железы зависит от ее размеров и распространенности в окружающие органы и ткани:

    • Стадия 0. На этом этапе вся опухоль находится в границах верхних слоев клеток, составляющих проток поджелудочной железы. Такое новообразование очень трудно обнаружить.
    • Стадия I. На этом этапе развития опухоль целиком расположена в границах поджелудочной железы. Здесь также выделяют стадию IA, при которой размер новообразования не превышает 2 см, и стадию IВ, при которой диаметр опухоли находится между 2 и 4 см.
    • Стадия II. Эту стадию устанавливают в двух случаях. Если размер новообразования составляет более 4 см, но при этом оно целиком расположено в границах железы. И если опухоль (вне зависимости от ее диаметра) уже проникла в прилегающие к железе ткани или в соседние лимфатические узлы.
    • Стадия III. Опухоль проросла в крупные сосуды, но еще не дала метастазов в отдаленные органы и ткани.
    • Стадия IV. Появились метастазы в отдаленных органах.

    Симптомы рака поджелудочной железы

    На ранних этапах развития опухоль обычно не дает никакой симптоматики, что существенно затрудняет ее диагностику, поскольку пациент не чувствует никаких изменений в собственном здоровье и не видит повода обратиться к врачу. Первые симптомы обычно появляются, когда новообразование начинает распространяться в окружающие железу органы. Среди этих симптомов можно выделить следующие:

    • боль в спине или в области желудка;
    • утрата аппетита или внезапная потеря веса без какой-либо видимой причины;
    • желтушная окраска кожных покровов и склер, вызванная тем, что опухоль поджелудочной железы сдавливает желчевыводящие протоки;
    • потемнение мочи и обесцвечивание кала;
    • зуд кожных покровов;
    • вялость, слабость, быстрая утомляемость;
    • постоянное повышение температуры до 37-37,5 0С, появляющееся без видимой причины;
    • нарушения моторики кишечника (диарея или запор);
    • венозные тромбозы.

    Конечно, все эти симптомы могут быть вызваны и множеством других патологий. Однако если они появились внезапно, не проходят или даже нарастают, то вам следует немедленно обратиться к врачу.

    Диагностика рака поджелудочной железы

    У пациентов с вышеперечисленными симптомами врач может заподозрить появление опухоли поджелудочной железы и назначить ряд анализов. Дополнительными тревожными проявлениями могут стать увеличение размеров печени или же определение новообразования в брюшной полости на ощупь.

    Сначала пациента отправляют на обследование органов брюшной полости. Его проводят обычно при помощи УЗИ, компьютерной, магнитно-резонансной или позитронно-эмиссионной томографии, а также их сочетаний. Так как поджелудочная железа находится позади желудка и печени, ее трудно полностью визуализировать с помощью ультразвука (УЗИ). По этой причине обследование железы нередко проводят через желудок методом EUS (эндоскопическая ультрасонография) или ERCP (эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография), а также методом MRCP (магнитно-резонансная холангиопанкреатография). Определенную роль в диагностике играет также оценка концентрации в крови онкомаркера CА 19-9. Но следует помнить, что его повышение может происходить и по не связанным с появлением раковой опухоли причинам.

    Читайте также:
    Менингиома: что такое, симптомы, причины возникновения, лечение, профилактика

    Эти обследования подтверждают наличие в железе новообразования. Его природу окончательно позволяет установить биопсия, которую выполняют под контролем эндоскопической визуализации. В ее ходе из подозрительного участка берут небольшой образец ткани. Этот биологический материал отправляют в лабораторию, где проводят его цитогистологическое исследование под микроскопом. Оно даст однозначный ответ о том, доброкачественная это опухоль или злокачественная.

    Лечение рака поджелудочной железы

    Лечебную тактику при этом заболевании врачи подбирают в зависимости от множества факторов. В частности, учитывается стадия развития опухоли, тип ткани, из которой она произошла, возраст пациента, общее состояние его здоровья и т.д.

    Существует три основных методики лечения рака поджелудочной железы: хирургическое вмешательство, фармакологическая терапия и лучевые воздействия. Эти методики могут применяться как по отдельности, так и в различных комбинациях.

    Наиболее эффективным способом лечения является операция. Например, если опухоль расположена в области головки поджелудочной железы, то врачи используют операцию Уиппла. Технически это достаточно сложная процедура, которая подразумевает удаление большого объема тканей:

    • головки поджелудочной железы;
    • части двенадцатиперстной кишки;
    • части желчного пузыря;
    • часть желчных протоков;
    • близлежащих лимфатических узлов.

    Протоки, которые будут выводить пищеварительные ферменты из оставшейся части поджелудочной железы, соединяют напрямую с желудком.

    Опухоли, расположенные в других частях поджелудочной железы, тоже возможно удалить хирургическим путем. Но нередко при этом приходится иссекать весь орган целиком. Пациенты, которым полностью удалили поджелудочную железу, должны всю жизнь получать заместительную терапию инсулином и пищеварительными панкреатическими ферментами.

    К сожалению, очень часто рак поджелудочной железы обнаруживают на поздней стадии развития. Ведь, как мы говорили выше, на начальных этапах пациенты почти никогда не обращаются к врачам. И в таких случаях хирургическое вмешательство далеко не всегда будет целесообразно. Здесь на первый план выходят фармакологическая терапия и радиационное лечение. Их результативность заметно ниже, чем эффективность операции. Поэтому так важны периодические профилактические обследования, которые должен ежегодно проходить каждый человек в возрасте более 45 лет даже при отсутствии каких-либо тревожных симптомов.

    Благодаря появлению новых подходов в онкологии, в последние годы вероятность успеха при лечении рака поджелудочной железы постоянно увеличивается. Прямо сейчас в этой области продолжается множество клинических исследований и разрабатывается большое количество инновационных лечебных средств.

    Материал подготовлен по согласованию с врачом медицинского центра «Анадолу» магистром наук Метином Чакмакчы.

    Терапия нейроэндокринных опухолей

    ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ

    Клинико-патогенетическая характеристика основных НЭО

    Тип опухоли Секретируемые гормоны или амины Клиническая симптоматика
    Карциноид Серотонин Карциноидный синдром: приливы, диарея, бронхоспазм, гипертензия, поражение сердца.
    Гастринома Гастрин Синдром Золлингера-Эллисона, тяжелые пептические язвы
    ВИПома Вазоинтестинальный полипептид Тяжелая диарея («панкреатическая холера», синдром Вернера-Моррисона)
    Инсулинома Инсулин Гипогликемия
    Глюкагонома Глюкагон Диабет, мигрирующая некротическая эритема, раздражение и покраснение языка
    Соматостатинома Соматостатин Дисфункция желчного пузыря, ЖКБ, нарушенная толерантность к глюкозе

    КАРЦИНОИД

    Одна из наиболее часто встречающихся опухолей диффузной нейроэндокринной системы!
    Опухоль секретирует:

    • серотонин
    • брадикинин
    • 5-гидрокситриптофан
    • простагландины
    • ВИП
    • гистамин

    Это приводит к развитию карциноидного синдрома.

    КАРЦИНОИДНЫЙ СИНДРОМ

    Проявления:

    • приливы (63-94%). Внезапное появление глубокой красной или фиолетовой эритемы верхней части туловища, в основном лица и шеи. Сопровождается неприятным ощущением тепла, слезотечением, зудом, отеком лица и конъюнктивитом, саливацией и потоотделением, ощущением пульсации.
    • диарея (68-84%)
    • бронхоспазм (3-19%)
    • одышка (3-19%)
    • телеангиэктазии (25%)
    • изменения сердца (11-53%)
    • пеллагроподобный синдром с гиперкератозом и пигментацией (2-6%)
    • поражение сердца – карциноидный кардиальный синдром (синдром Хедингера)выявляется более чем у 50% больных.

    Синдром обусловлен развитием фиброзных изменений в эндо- и миокарде правых отделов сердца с поражением клапанов.
    Характерны стеноз и недостаточность трехстворчатого клапана и клапана легочной артерии.

    КАРЦИНОИДНЫЙ КРИЗ

    • Может возникать спонтанно или провоцироваться стрессами, алкоголем, некоторой пищей (например, сыром), инъекциями катехоламинов.
    • Первоначальные приступы длятся 2-5 минут, а в дальнейшем их продолжительность может увеличиваться до нескольких часов.
    • Кризы чаще возникают при суточной экскреции 5-ГИУК более 200 мг и провоцируются стрессами, наркозом, биопсией или операцией, химиотерапией, давая высокую летальность.

    КЛАССИФИКАЦИЯ НЭО (ВОЗ, 2002 г.)

    1. Высокодифференцированная нейроэндокринная опухоль (доброкачественная).
    2. Высокодифференцированная нейроэндокринная карцинома (низкой степени злокачественности).
    3. Низкодифференцированная нейроэндокринная карцинома (мелкоклеточная).
    4. Смешанная экзокринная и эндокринная карцинома.
    5. Опухолевоподобное поражение.

    Характеристика высокодифференцированных НЭО

    • низкий пролиферативный потенциал
    • способность секретировать различные биологические вещества
    • низкая чувствительность к химиотерапии.

    К ним относятся различные карциноиды передней, средней и задней кишки, феохромоцитома, медуллярный рак щитовидной железы.

    Характеристика низкодифференцированных НЭО

    • высокозлокачественные опухоли с высоким пролиферативным потенциалом
    • чувствительны к химиотерапии и лучевой терапии.

    К ним относится мелкоклеточный рак легкого и других органов.

    Характеристика смешанных экзокринных и эндокринных карцином

    • к ним относятся различные опухоли поджелудочной железы (кроме карциноидов)
    • чувствительность к химиотерапии данных опухолей умеренная.

    КЛАССИФИКАЦИЯ КАРЦИНОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ (ВИЛЬЯМС И САНДЛЕР, 1963)

    • Верхние (2-9%) (передняя кишка): опухоли дыхательных путей, тимуса, пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, поджелудочной железы. Характерна низкая секреция серотонина, повышенная – гистамина и различных гормонов, атипичное течение карциноидного синдрома, частое метастазирование в кости.
    • Средние (75-87%) (средняя кишка): опухоли тонкой кишки, аппендикса, слепой кишки, восходящего отдела ободочной кишки. Гиперсекреция серотонина и других вазоактивных субстанций, карциноидный синдром.
    • Нижние (1-8%) (задняя кишка): опухоли поперечно-ободочной и нисходящей ободочной кишки, сигмовидной и прямой кишки. Карциноидный синдром не характерен, частое метастазирование в печень.
    Читайте также:
    Липосаркома (миксоидная): симптомы, причины возникновения, лечение, прогноз

    Классификация в зависимости от наличия или отсутствия карциноидного синдрома

    • Гормонально-активные опухоли – характерна гиперсекреция гормонов. Клинические симптомы позволяют осуществить раннюю диагностику.
    • Гормонально-неактивные опухоли(нет симптомов гиперсекреции гормонов) – до 50% нейроэндокринных опухолей. Клинически проявляются при большой опухолевой массе – на этом этапе опухоль метастазирует, а также может проявляться симптомами сдавления кишки.

    ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА

    • Определение уровня серотонина и его метаболитов в моче. Наиболее распространенный тест – измерение экскреции 5-ГИУК (5-гидроксииндолуксусной кислоты) в суточной моче. Однако данный анализ может давать ложноположительные результаты в зависимости от характера употребляемой больными пищи (цитрусовые, бананы, ананасы, киви, орехи).
    • Определение уровня хромогранина А в крови (повышение уровня хромогранина А наблюдают у 87-99% больных), норма – менее 4,5 ммоль/л. Этот плазменный маркер является самым достоверным при НЭО.
    • Определение уровня экскреции нейронспецифической енолазы в крови.

    ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

    Рентгенологические методы

    • рентгенография органов грудной клетки
    • рентгенография пищевода и желудка
    • ирригоскопия

    Эндоскопические методы

    • ЭГДС
    • ректороманоскопия
    • колоноскопия
    • бронхоскопия

    Ультразвуковые методы

    • УЗИ
    • Ультразвуковая допплерография сосудов
    • Эндосонография
    • Интраоперационное УЗИ
    • Лапароскопическое УЗИ

    Спиральная КТ с контрастным усилением и МРТ

    РАДИОИЗОТОПНАЯ ДИАГНОСТИКА

    • Сцинтиграфия костей скелета
    • Сцинтиграфия с Октреотидом, меченным 111 In

    НЭО на поверхности клеток имеют рецепторы, обладающие высоким сродством к гормону соматостатину. В 87% случаев они присутствуют как в первичной опухоли, так и в метастазах. В связи с этим в последние годы для определения локализации опухоли и метастазов используется радиоизотопный метод с меченным 111 In Октреотидом. Введенный внутривенно Октреотид, 111 In через 24-48 ч. определяется на соматостатиновых рецепторах и позволяет визуализировать соматостатинпозитивную опухоль, а также определить возможность применения аналогов соматостатина для лечения.

    Метод с применением Октреотида, 111 In обладает чувствительностью 87%, специфичностью 75% и частотой совпадения диагнозов 87%.

    Лечение

    Хирургическое лечение
    Основной метод лечения НЭО – хирургический. Возможные варианты оперативного вмешательства определяют по локализации опухоли, наличию или отсутствию метастазов и осложнений опухолевого процесса. Однако контроль симптомов при хирургическом лечении достигается не всегда!

    Немедикаментозное лечение
    Контроль за проявлениями карциноидного синдрома: исключение стрессов, алкоголя, соблюдение диеты.

    Медикаментозное лечение

    Биотерапия:

    • синтетические аналоги соматостатина: раствор для инъекций Октреотид и лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного введения пролонгированного действия Октреотид-депо.
    • интерферон-?, пролонгированная форма ИНФ-? (PEG-интерферон).

    Химиотерапия:

    • монохимиотерапия: стрептозоцин, доксирубицин, фторурацил, дактиномицин, этопозид, цисплатин, дакарбазин.
    • ПХТ: сочетания стрептозоцина, фторурацила и доксирубицина, цисплатина с этопозидом.

    Комбинированная химиотерапия:

    Симптоматическая терапия:

    • гипотензивные препараты
    • антигистаминные препараты
    • диуретики
    • бронходилататоры
    • антидиарейные препараты.

    Механизм действия ОКТРЕОТИДА-ДЕПО

    • Препарат оказывает симптоматический эффект, понижая секрецию гормонов и пептидов, экскретируемых при випомах в 89%, при глюкоганомах в 75%, при инсулиномах в 65%.
    • После применения Октреотида-депо при разных НЭО диарея прекращается у 40-60% больных.
    • При ВИПомах Октреотид-депо полностью прекращает диарею в 38%случаев, еще у 38% больных значительно её уменьшает.
    • Улучшает общее состояние в 75-85% случаев.
    • Октреотид-депо контролирует гипогликемию при инсулиномах, некролитические кожные повреждения при глюкоганомах, что значительно улучшает качество жизни пациентов.

    При карциноидных опухолях применение Октреотида-депо может приводить к уменьшению выраженности симптомов заболевания, в первую очередь, таких как приливы и диарея. Во многих случаях клиническое улучшение сопровождается снижением концентрации серотонина в плазме и экскреции 5-гидроксииндолуксусной кислоты с мочой.

    При опухолях, характеризующихся гиперпродукцией вазоактивного интестинального пептида (ВИПомы), применение Октреотида-депо приводит у большинства больных к уменьшению тяжелой секреторной диареи, которая характерна для данного состояния, что, в свою очередь, приводит к улучшению качества жизни больного. Одновременно происходит уменьшение сопутствующих нарушений электролитного баланса, например, гипокалиемии, что позволяет отменить энтеральное и парентеральное введение жидкости и электролитов. По данным компьютерной томографии у некоторых больных происходит замедление или остановка прогрессирования опухоли, и даже уменьшение ее размеров, особенно метастазов в печень. Клиническое улучшение обычно сопровождается уменьшением (вплоть до нормальных значений) концентрации вазоактивного интестинального пептида (ВИП) в плазме.

    При глюкагономах применение Октреотида-депо в большинстве случаев приводит к заметному уменьшению некротизирующей мигрирующей сыпи, которая характерна для данного состояния. У больных, страдающих диареей, Октреотид-депо вызывает ее уменьшение, что сопровождается повышением массы тела. При применении Октреотида-депо часто отмечается быстрое снижение концентрации глюкагона в плазме, однако при длительном лечении этот эффект не сохраняется. В то же время симптоматическое улучшение остается стабильным длительное время.

    При гастриномах/синдроме Золлингера-Эллисона Октреотид-депо, применяемый в качестве монотерапии или в комбинации с блокаторами H2-рецепторов и ингибиторами протонного насоса, может снизить образование соляной кислоты в желудке и привести к клиническому улучшению, в т.ч. и в отношении диареи. Возможно также уменьшение выраженности и других симптомов, вероятно связанных с синтезом пептидов опухолью, в т.ч. приливов. В некоторых случаях отмечается снижение концентрации гастрина в плазме.

    У больных с инсулиномами Октреотид-депо уменьшает уровень иммунореактивного инсулина в крови. У больных с операбельными опухолями Октреотид-депо может обеспечить восстановление и поддержание нормогликемии в предоперационном периоде. У больных с неоперабельными доброкачественными и злокачественными опухолями контроль гликемии может улучшаться и без одновременного продолжительного снижения уровня инсулина в крови.

    Читайте также:
    Опухоль костного мозга у ребенка и взрослого (гиперплазия): бывает ли, симптомы, причины возникновения, лечение, профилактика

    У больных с редко встречающимися опухолями, гиперпродуцирующими рилизинг-фактор гормона роста (соматолибериномами), Октреотид-депо уменьшает выраженность симптомов акромегалии. Это, по-видимому, связано с подавлением секреции рилизинг-фактора гормона роста и самого гормона роста. В дальнейшем возможно уменьшение размеров гипофиза, которые до начала лечения были увеличены.

    Обнаружено, что применение Октреотида-депо в дозах 30 мг и выше оказывает антипролиферативный эффект, связанный с прямым цитотоксическим действием препарата на опухоль при взаимодействии с соматостатиновыми рецепторами, а также с угнетением образования сосудов, питающих опухоль.

    Режим дозирования

    При эндокринных опухолях ЖКТ и поджелудочной железы для больных, у которых подкожное введение Октреотида обеспечивает адекватный контроль проявлений заболевания, рекомендуемая начальная доза Октреотида-депо составляет 20 мг каждые 4 недели.
    Подкожное введение Октреотида следует продолжать еще в течение 2 недель после первого введения Октреотида-депо.
    Для больных, не получавших ранее Октреотид подкожно, рекомендуется начинать лечение именно с подкожного введения Октреотида в дозе 0.1 мг 3 раза/сут. в течение относительно короткого периода времени (примерно 2 недели) с целью оценки его эффективности и общей переносимости. Только после этого назначают Октреотид-депо по вышеприведенной схеме.
    В случае, когда терапия Октреотидом-депо в течение 3 мес. обеспечивает адекватный контроль клинических проявлений и биологических маркеров заболевания, возможно снизить дозу Октреотида-депо до 10 мг, назначаемых каждые 4 недели.
    В тех случаях, когда после 3 мес. лечения Октреотидом-депо удалось достичь лишь частичного улучшения, дозу препарата можно увеличить до 30 мг каждые 4 недели.
    На фоне лечения Октреотидом-депо в отдельные дни возможно усиление клинических проявлений, характерных для эндокринных опухолей ЖКТ и поджелудочной железы. В этих случаях рекомендуется дополнительное подкожное введение Октреотида в дозе, применявшейся до начала лечения Октреотидом-депо. Это может происходить, главным образом, в первые 2 мес. лечения.

    Октреотид-депо – препарат первой линии для монотерапии или комбинированной терапии высокодифференцированных нейроэндокринных опухолей ЖКТ и поджелудочной железы, эффективно купирующий гормональные синдромы за счет подавления гиперсекреции гормонов этими опухолями, повышая качество жизни и выживаемость больных.

    Что важно знать о раке поджелудочной железы

    Эксперты: Федор Ветшев, профессор кафедры факультетской хирургии Сеченовского университета, д. м. н.

    Алексей Трякин, главный научный сотрудник отделения клинической фармакологии и химиотерапии НМИЦ онкологии им. Н. Н.Блохина, член правления российского общества клинической онкологии (RUSSCO), д. м. н.

    Рак поджелудочной железы (РПЖ) — одно из самых агрессивных онкологических заболеваний. Статистика продолжительности жизни больных с этим диагнозом остается одной из самых летальных. Как правило, рак поражает саму железу или ее протоки. И быстро прогрессирует. Но делает это тихо, никак не выдавая себя. Тем и опасна злокачественная опухоль поджелудочной железы — она бессимптомна, почти неуловимая. Только треть случаев заболевания выявляется на третьей стадии, когда метастазы еще не проросли в соседние органы, но уже затронули кровеносные сосуды. В остальном болезнь проявляется, когда лечение становится практически неэффективным. И изменить ситуацию не помогут никакие деньги. В списке жертв коварного недуга мировые знаменитости, обладатели крупных капиталов, в том числе основатель компании Apple Стив Джобс, королева блюза Арета Франклин, великий тенор Лучано Паваротти.

    К врачу обязательно!

    Несмотря на то что ранних признаков РПЖ не существует и шансов поймать болезнь в начальной стадии практически никаких, врачи советуют быть внимательными к своему организму и насторожиться, если вдруг пропал аппетит, чувствуете неприятные ощущения в области желудка и поджелудочной или вдруг стал беспричинно снижаться вес. Начало заболевания может быть связано даже с такими банальными симптомами, как запор, слабость, общее недомогание, вздутие живота. Все это — повод пойти к врачу. Обычно так и бывает, пациент приходит с жалобами на боль в желудке или другие неприятные симптомы, при этом он, конечно, далек от мысли, что у него рак. Но врач-диагност проводит МРТ или КТ и случайно находит узел в поджелудочной железе. Когда так происходит, этот случай можно считать почти счастливым. Чаще к врачу попадают пациенты уже с явно выраженной желтухой, когда опухоль распространилась в желчные протоки. Кстати, боль и желтуха считаются наиболее характерными симптомами рака поджелудочной железы. Их отмечают у 90 % больных. Как правило, они сопровождаются при этом светлым калом, темной мочой. В такой момент говорят о распространенном онкологическом процессе.

    Узнать свой геном

    Главный фактор риска РПЖ — генетический. «Если в семье четко прослеживается наследственность, не обязательно рака поджелудочной железы, но и рака желудка, молочной железы, толстой и тонкой кишки – повод сходить к медицинскому генетику, — предупреждает Алексей Трякин. — Если специалисты выявят ген, обуславливающий развитие этого вида рака, дадут рекомендации, что делать дальше. А если не выявят, то все равно я бы рекомендовал обследоваться хотя бы раз в год — делать УЗИ, а лучше МРТ, чтобы жить спокойно».

    Причем здесь витамин D?

    Онкологам известно о связи РПЖ не только с генетикой, но и с образом жизни. Железа, которая не переносит ни никотин, ни алкоголь, жестоко мстит за вредные привычки и еще за неумеренность в пище, а именно избыточное потребление красного мяса, жареного и копченого. «К факторам риска рака поджелудочной железы вполне обоснованно можно отнести хронический панкреатит, сахарный диабет, цирроз печени, ожирение — говорит наш эксперт Федор Ветшев. — Согласно последним данным, выявлена связь между длительным недостатком витамина D. Низкий уровень инсоляции и дефицит витамина в купе с другими факторами может приводить к определенному состоянию в организме, которое способно спровоцировать развитие рака поджелудочной железы. Это не говорит о том, что если выявлен недостаток витамина (а его выявляют у большинства людей нашей страны), у всех будет рак поджелудочной железы. Но это еще один из потенциально возможных факторов риска, признанных целым рядом ученых. И его надо учитывать, особенно при наследственной предрасположенности».

    Читайте также:
    Гемангиома селезенки: симптомы, причины возникновения, роль КТ в диагностике, лечение, как избавиться от боли, профилактика

    Лечебный процесс

    В истории мировой онкологии пока еще не было случаев полного излечения от рака поджелудочной железы. Сложности лечения связаны с биологической особенностью опухоли и анатомической особенностью самой поджелудочной железы. Даже если хирургам удастся прооперировать опухоль и радикально все убрать, метастазы все равно проникают в печень. Если процесс находится на первой и второй стадии, то лечение, как правило, начинается с выполнения радикальной операции, а после назначают послеоперационную химиотерапию. Если процесс распространился и захватил уже и крупные сосуды, проходящие в этой зоне, то лечение включает в себя химиотерапию и иногда лучевую терапию, чтобы уменьшить размер опухоли и сделать операцию возможной. При четвертой стадии, когда метастазы проникли в печень или легкие, проводится только химиотерапия, чтобы максимально продлить жизнь пациенту.

    Новое в лечении

    Онкологическая наука не стоит на месте, и сегодня специалисты выполняют такие манипуляции, которые еще лет десять назад казались просто фантастикой. Именно они позволяют максимально повысить шанс на выживаемость пациентов с раком поджелудочной железы. И шансы на излечение РПЖ действительно возрастают, если сделать операцию в самом начале заболевания, пока метастазы не пошли дальше. «В настоящее время, когда невозможно удалить опухоль поджелудочной железы хирургически, применяют новый метод необратимой электропорации, — говорит Алексей Трякин. — В опухоль вставляют электроды и таким образом создают электромагнитное поле, которое убивает живые клетки. Но и этот метод не панацея, потому что вопрос не в локальном контроле опухоли, а в том, что она рано дает метастазы, которые, собственно, и убивают. Если говорить о химиотерапии, то до недавнего времени считалось, что в лечении опухоли на ранней стадии она неэффективна. В последние годы появились данные, что лекарственную терапию полезно давать пациентам после операции с целью снизить риск развития метастазов. Сейчас химиотерапию можно проводить и до операции. Причем сегодня это уже не та химиотерапия с тяжелыми побочными эффектами. В этом направлении тоже есть прорыв. Если грамотно проводить процедуру, то в большинстве случаев удается справляться с такими неприятными симптомами, как тошнота и рвота, хотя слабость и диарея еще остаются. Безусловно, есть режимы лечения, которые менее токсичны, но они и менее эффективные. И врач всегда балансирует между состоянием больного и выбором методов терапии».

    Болезнь Стива Джобса

    Среди последних мировых новостей борьбы с раком поджелудочной железы — разработка специалистов Института биологических исследований Солка (США). Ученые обещают победить болезнь даже на четвертой стадии. Так называемые звездчатые клетки поджелудочной железы при РПЖ начинают вырабатывать белки, которые создают вокруг опухоли защитную оболочку. Также они вырабатывают сигнальный белок LIF, который стимулирует рост опухоли. Эксперименты на мышах показали, что, если заблокировать работу LIF, рост опухоли возможно замедлить даже с помощью химиотерапии. Кроме того, LIF может стать более эффективным маркером рака поджелудочной железы, чем используемый сейчас (СА-19-9), он точнее отражает и рост опухоли, и реакцию ее клеток на химиотерапию.

    Еще одно научное открытие связано с экспериментом по выращиванию «в пробирке» островков поджелудочной железы. Однако о выращивании самого органа речь пока не идет. Также врачи отвергают и метод трансплантации. «В первую очередь надо понимать, что рак поджелудочной железы — это системное заболевание, а не болезнь одного органа, поэтому пересадкой здесь все не закончится, — считает Федор Ветшев. — Даже если вспомнить историю Стива Джобса, то ему пересаживали печень уже после операции на поджелудочной железе, поскольку метастазы добрались в печень, а химиотерапия была не эффективна. Тем не менее Стив Джобс более восьми лет боролся с болезнью и смог прожить дольше, чем прогнозировали врачи, но не смог победить рак. Безусловно трансплантация не является панацеей, поскольку не позволяет избавиться от рака. Тем не менее в целом ряде случаев трансплантация, вероятно, может рассматриваться как один из вариантов лечения пациентов с раком поджелудочной железы в будущем».

  • Рейтинг
    ( Пока оценок нет )
    Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
    Добавить комментарий

    ;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: