Нейрофиброматоз 1-2 типа наследования (болезнь Реклингаузена): что такое, генетика, диагностика болезни, особенности у пожилых людей

Нейрофиброматоз: отражение проблемы в глазах

О клинической картине и типичных нарушениях развития при различных типах нейрофиброматоза — Вера Липковская, Анна Чистопрудова, члены рабочей группы по нейрофиброматозу мрбоои «Союз пациентов и пациентских организаций по редким заболеваниям», ассоциаты европейской организации NF PATIENTS UNITED.

ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОТКЛОНЕНИЕ

Нейрофиброматоз, также известный как болезнь (синдром) Реклингхаузена, представляет собой генетическое заболевание, которое, по разным

данным, наблюдается примерно у 1 из 2500-3500 новорожденных детей. Возникновение болезни может быть обусловлено наследственными факторами,

а в ряде случаев — спонтанной мутацией генов. Гены, ответственные за возникновение нейрофиброматоза, локализованы на длинном плече 17 хромосомы 17q11.2, в которой содержится информация, ответственная за синтез нейрофибромина и других белков. Ген НФ-1 выступает как супрессор опухолевых

процессов, а потому в результате мутации нарушается общий иммунитет к

возникновению опухолей, которые в большинстве случаев являются доброкачественными.

Первые упоминания о данной болезни встречаются в литературе XIX в.,

когда ирландским хирургом Робертом Смитом в отдельную группу были выделены пациенты с опухолями на нервных тканях. Впоследствии заболевание

было описано в 1882 году в монографии немецкого патологоанатома Фридриха фон Реклингхаузена, который описал клиническую картину и патологические основы появления нейрофибром (доброкачественных опухолевых образований). В 1937 году австрийский офтальмолог Карл Лиш описал узелки

Лиша (Lisch nodules) у пациентов с нейрофиброматозом. В 1956 году исследователь Франк Кроуэ и его коллеги впервые определили, что данное заболевание является наследственным и передается потомству в

50% случаев. В 1988 году Национальные институты здравоохранения США (National Inš itutes of Health Consensus

Development) провели первую конференцию по нейрофиброматозу с целью выработки последовательных критериев его диагностики. По итогам конференции был принят

доклад, в котором выделялось 7 типов нейрофиброматоза.

3 ТИПА ЗАБОЛЕВАНИЯ

В настоящее время в зарубежной практике принято

выделять 3 типа заболевания: нейрофиброматоз I типа, нейрофиброматоз II типа и шванноматоз.

Для удобства нейрофиброматоз I типа и нейрофиброматоз II типа далее также будут сокращенно именоваться НФ1 и НФ2 соответственно.

Диагноз нейрофиброматоз I типа может быть поставлен

при наличии сочетания двух и более симптомов:

  • шесть и более пятен цвета «кофе с молоком», которые

появляются в течение первых 2 лет жизни;

  • наличие двух и более обычных нейрофибром, либо одной плексиформной нейрофибромы;
  • гиперпигментация в подмышечной и/или паховой
  • глиомы зрительных нервов;
  • два и более узелка Лиша;
  • ложный сустав и другие костные патологии;
  • наличие нейрофиброматоза I типа у ближайших родственников.

Указанные симптомы проявляются у пациентов в различные периоды жизни и практически на всем ее протяжении. Часть из них формируется в течение первых двух

лет жизни, другие к 5-7 годам, и т.д.

Помимо собственно клинической картины заболевания, оно также может стать причиной задержки развития, когнитивных нарушений, проблем психосоциального характера, нарушения координации и т.д.

Выделяют следующие основные группы нарушений в развитии при НФ1, часто являющиеся причиной низкой успеваемости при обучении: моторные навыки; речевые навыки; письмо; память, внимание и мышление;

визуально-пространственное восприятие; проблемы с планированием и организацией; проблемы с поведением и социальным взаимодействием.

Во многих случаях у пациентов с НФ1 наблюдаются расстройства аутистического спектра (РАС) и синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), депрессивные и тревожные состояния.

Нейрофиброматоз — не приговор, и случается, что люди с данным заболеванием живут, совершенно не подозревая о его наличии, пока не проявится какой-либо из клинических симптомов, иногда уже во взрослом возрасте. Вместе с тем, многие пациенты постоянно находятся в зоне риска, поскольку заболевание неизлечимо и может дать осложнение в любой момент. Именно поэтому вопрос своевременной диагностики и доступного медицинского обслуживания стоит особенно остро, так

как пациенты с НФ1 должны постоянно наблюдаться у дерматолога, невролога, ортопеда, офтальмолога, кардиолога, онколога, психолога.

К сожалению, сегодня пациентам с НФ1 в России, особенно, в регионах, не так просто получить качественное медицинское обслуживание в силу того, что не все врачи

имеют большой опыт и знания в области данного заболевания. Понимание особенностей клинической картины НФ1 и дальнейшее изучение и обобщение опыта в этой сфере поможет обеспечить людям, страдающим данным заболеванием, более качественную поддержку и улучшить тем самым качество их жизни.

Нейрофиброматоз II типа встречается реже, примерно у 1 из 50 000 новорожденных. Молекулярно-генетические исследования выявили принципиальные отличия в патогенезе НФ1 и НФ2, которые представляют собой разные заболевания и

требуют дифференцированного клинического подхода. НФ2 формально является аутосомно-доминантным генетическим заболеванием. Возникающие при НФ2 опухоли являются доброкачественными, но биологически более агрессивными, чем при НФ1.

Диагноз нейрофиброматоз II типа может быть поставлен при наличии сочетания двух и более симптомов:

  • опухоли восьмого черепно-мозгового нерва (т.н. невриномы или шванномы);
  • менингиома или иные опухоли мозга;
  • звон в ушах (тиннит), утрата слуха и/или глухота;
  • появление катаракт в раннем возрасте;
  • опухоли спинного мозга;
  • нарушение равновесия;
  • атрофия мышц.

При НФ2 происходит развитие опухолей на восьмом черепно-мозговом нерве и вестибулярных нервах, что зачастую вызывает давление на слуховые нервы и приводит к потере слуха, и данная угроза сохраняется на протяжении всей жизни. Также примерно в подростковом возрасте появляются: звон в ушах, онемение лица,

головокружение, нарушение баланса тела, хронические головные боли. При наличии опухолей спинного мозга возможно онемение других частей тела.

В течение последних нескольких лет зарубежные ученые ведут дискуссию о пересмотре диагностических критериев НФ2. В частности, в очередной раз намерение

по пересмотру озвучивалось его инициаторами в рамках Международной конференции по нейрофиброматозу, прошедшей осенью 2018 года в Париже (Франция). Шванноматоз, также иногда именуемый нейрофиброматоз III типа, представляет собой крайне редкое генетическое заболевание, встречающееся с частотой примерно 1 случай на 1,7 млн человек. Впервые данное заболевание было описано

у пациентов из Японии, у которых наблюдались множественные кожные шванномы, опухоли ЦНС и другие неврологические осложнения, однако в отсутствие типичных для НФ клинических симптомов.

Читайте также:
Ангиомиолипома: что это такое, симптомы, причины возникновения, лечение, профилактика

В основном, типичные для НФ2 и шванноматоза доброкачественные опухоли вырастают из т.н. шванновских клеток — глиальных клеток, образующих миелиновую оболочку нервов. В случае, когда шванновские клетки начинают бесконтрольно распространяться, они образуют своего рода капсулу, которая называется шванномой.

Несмотря на то, что сами по себе шванномы являются доброкачественными, их наличие может стать опасным в случаях, когда их разрастание приводит к сдавливанию нервов, возникновению хронических болей, что зачастую обусловливает

необходимость хирургического вмешательства или применения других методов

лечения. В частности, хронические боли у пациентов с шванноматозом являются предметом углубленного изучения в зарубежной науке, поскольку их наличие

крайне негативно сказывается на качестве жизни пациентов.

Нейрофиброматоз 1-2 типа наследования (болезнь Реклингаузена): что такое, генетика, диагностика болезни, особенности у пожилых людей

Этиология и встречаемость нейрофиброматоза I типа. Нейрофиброматоз I типа (NF1, MIM №162200) — панэтническое аутосомно-доминантное заболевание с симптомами, чаще проявляющимися в коже, глазах, скелете и нервной системе. NF1 вызван мутациями в гене нейрофибромина (NF1). Болезнь встречается с частотой 1 на 3500 человек, что делает ее одним из наиболее частых аутосомно-доминантных заболеваний.

Приблизительно половина пациентов имеет новые мутации; частота мутаций в гене NF1 — одна из самых высоких среди всех генов человека, приблизительно 1 мутация на 10 000 живых новорожденных. Около 80% новых мутаций отцовского происхождения, однако влияние отцовского возраста на частоту мутации не подтверждено.

Патогенез нейрофиброматоза I типа

NF1 — большой ген (350 килобайт, 60 экзонов), кодирующий нейрофибромин, белок, широко экспрессируемый почти во всех тканях, но наиболее обильно в головном и спинном мозге и периферической нервной системе. Считают, что нейрофибромин регулирует несколько внутриклеточных процессов, в том числе активацию ГТФазы Ras, управляя клеточным делением и функционируя как супрессор опухолевого роста.

В гене NF1 описано более 500 мутаций, большинство из которых уникальны для каждой семьи. Клинические проявления связаны с потерей функции продукта гена; 80% мутаций вызывает укорочение молекулы белка. Мутация как причина болезни может быть выявлена более чем у 95% больных нейрофиброматозом I типа.

Нейрофиброматоз I типа характеризуется крайней клинической изменчивостью, как меж-, так внутрисемейной. Эта изменчивость, вероятно, вызвана комбинацией генетических, негенетических и случайных факторов. Отчетливой корреляции генотип-фенотип не обнаружено, хотя большие делеции чаще наблюдают у больных с неврологическими проблемами.

Фенотип и развитие нейрофиброматоза I типа

Нейрофиброматоз I типа — мультисистемное заболевание с неврологическими, мышечно-скелетными, глазными и кожными аномалиями, а также предрасположенностью к новообразованиям. Диагноз нейрофиброматоз I типа может быть поставлен, если обнаружены два или более следующих критериев: шесть или более пятен цвета «кофе с молоком», имеющие в диаметре, по крайней мере, 5 мм (до пубертата) или 15 мм (после пубертата); две или больше нейрофибромы любого типа или одну плексиформную нейрофиброму; веснушки в подмышечной или паховой области; глиому зрительного нерва; два или более узелков Лиша; характерный костный фенотип (сфеноидная дисплазия и уменьшение коры длинных трубчатых костей как с, так и без псевдоартрозов); наличие родственника первой степени родства с нейрофиброматозом I типа.

Почти все больные с нейрофиброматозом I типа без семейного анамнеза не имеют клинических критериев ранее 8 лет. Детям, унаследовавшим нейрофиброматоз I типа, диагноз обычно может быть установлен клинически уже на первом году жизни, так как для них требуется наличие только одного симптома болезни.

Хотя пенетрантность по существу полная, проявления чрезвычайно вариабельны. Множество пятен цвета «кофе с молоком» присутствуют почти у всех больных, веснушки наблюдают в 90% случаев. Множество больных с нейрофиброматозом I типа имеют только кожные симптомы болезни и узелки Лиша на радужке.

Многочисленные нейрофибромы обычно присутствуют у взрослых. Плексиформные нейрофибромы встречаются реже. Глазные проявления включают глиомы зрительного нерва (могут вести к слепоте) и узелки Лиша на радужке. Наиболее тяжелые осложнения со стороны костной системы — сколиоз, дисплазия позвонков, псевдоартрозы и избыточный рост. Часто встречаются также стеноз легочных, почечных и церебральных сосудов и гипертония. Наиболее частые опухоли у детей с нейрофиброматозом I типа (кроме нейрофибром) — глиомы зрительного нерва, опухоли мозга и злокачественные миелоидные болезни.

До половины всех детей с нейрофиброматозом I типа имеют когнитивные проблемы или дефицит внимания, сохраняющиеся во взрослом возрасте.

У больных с симптомами нейрофиброматоза I типа, ограниченными одной областью тела, имеющих здоровых родителей, может диагностироваться сегментный (или локальный) нейрофиброматоз I типа. Сегментный нейрофиброматоз I типа может представлять случайное необычное распределение клинических симптомов или соматический мозаицизм по мутации в гене NF1.

Особенности фенотипических проявлений нейрофиброматоза I типа:
• Возраст начала: от пренатального до позднего детства
• Пятна «кофе с молоком»
• Веснушки в подмышечных и паховых областях
• Нейрофибромы
• Узелки Лиша (гамартомы радужки)
• Плексиформные нейрофибромы
• Глиомы зрительного нерва
• Специфические повреждения костей

Лечение нейрофиброматоза I типа

Нейрофиброматоз I типа — клинический диагноз. Идентификацию мутаций в настоящее время стандартно не проводят из-за большого размера гена и крайней аллельной гетерогенности.

Эффективного лечения нет, следовательно, помощь сфокусирована на симптоматической терапии. Постоянное наблюдение пациентов с нейрофиброматозом I типа должно включать ежегодный медицинский осмотр, проводимый знакомым с этим заболеванием врачом, ежегодный осмотр окулиста в детстве (реже у взрослых), регулярную оценку психомоторного развития в детстве и регулярный контроль артериального давления.

Деформации, вызываемые нейрофиброматозом I типа, — наиболее беспокоящее проявление болезни. Отдельные кожные и подкожные нейрофибромы можно удалить хирургическим способом, если они доставляют косметические или другие неудобства. Плексиформные нейрофибромы, вызывающие обезображивание или беспокойства, также могут быть удалены хирургически. Тем не менее хирургическое вмешательство для этих неоплазм может быть проблематичным, так как они часто интимно спаяны с нервами и имеют тенденцию рецидивировать в месте резекции.

Читайте также:
Может ли киста сама рассосаться, почему проходит, есть ли опасность

Риски наследования нейрофиброматоза I типа

Пациенты с нейрофиброматозом I типа имеют 50% риска родить ребенка, пораженного болезнью, хотя симптоматика у ребенка может отличаться от имеющейся в семье. Пренатальная диагностика доступна в семьях с известной мутацией в гене NF1, вызывающей болезнь, или информативных по сцеплению. Хотя пренатальный диагноз точен, он не обеспечивает прогностическую информацию из-за крайней фенотипической изменчивости болезни.

Родители больного ребенка, не имеющие никаких признаков болезни, имеют небольшое повышение риска повторения при следующей беременности из-за возможности полового мозаицизма, подтвержденного при нейрофиброматозе I типа.

Пример нейрофиброматоза I типа. Л.М., 2-летний мальчик, проходит обследование в связи обнаружением пяти пятен цвета «кофе с молоком», три из них более 5 мм в диаметре. У него не найдено веснушек в подмышечных или паховых областях, пороков развития кости и нейрофибром. Клинический осмотр обоих родителей не выявил признаков нейрофиброматоза. Генетик сообщил родителям и направившему педиатру, что не обнаружил клинических критериев для нейрофиброматоза I типа.

Ребенок повторно обратился в клинику генетики в 5 лет. У него появились узелки Лиша на радужке глаз и 12 пятен цвета «кофе с молоком», 8 из которых превышали 5 мм в диаметре. Обнаружена также веснушчатость в подмышечных областях с двух сторон. Установлен диагноз нейрофиброматоз I типа; родителям сообщили, что у ребенка новая мутация, следовательно, риск повторения низкий, но не исключен гонадный мозаицизм.

Родители отказались как от молекулярных анализов, так и от пренатальной диагностики при последующей беременности.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

НЕЙРОФИБРОМАТОЗ I ТИПА. Проблемы диагностики и лечения

Каковы диагностические критерии нейрофиброматоза? Что является особенностью нейрофиброматоза и затрудняет диагностику? На чем основывается терапия нейрофиброматоза? Нейрофиброматоз I типа (классический, периферический, собственно болезнь Реклингха

Каковы диагностические критерии нейрофиброматоза?
Что является особенностью нейрофиброматоза и затрудняет диагностику?
На чем основывается терапия нейрофиброматоза?

Нейрофиброматоз I типа (классический, периферический, собственно болезнь Реклингхаузена) — это тяжелое системное наследственное заболевание с преимущественным поражением кожи и нервной системы, одно из наиболее распространенных моногенных заболеваний человека, встречающееся с частотой не реже 1:3000 — 1:4000 населения. Наследуется аутосомно-доминантно, с высокой пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью. Заболевание обусловлено мутацией гена «нф1» в 17q-хромосоме. Мужчины и женщины поражаются одинаково часто. Примерно половина случаев — следствие новых мутаций.

Заболевание характеризуется выраженным клиническим полиморфизмом, прогрессирующим течением, полиорганностью поражений и высокой частотой осложнений, в том числе приводящих к летальному исходу (развитие сердечно-легочной недостаточности вследствие выраженных скелетных аномалий, злокачественное перерождение нейрофибром и др.).

Механизм развития клинических проявлений неизвестен. Существует предположение, что ген «нф 1» входит в группу генов, подавляющих рост опухолей. Снижение или отсутствие выработки продукта гена — нейрофибромина приводит к диспластической или неопластической пролиферации клеток.

Клиническая диагностика нейрофиброматоза I типа основывается на обнаружении диагностических критериев, рекомендованных Международным комитетом экспертов по нейрофиброматозу. Диагноз может быть поставлен при наличии у больного по крайней мере двух из перечисленных ниже признаков: не менее пяти пятен цвета «кофе с молоком» диаметром более 5 мм у детей препубертатного возраста и не менее шести таких пятен диаметром более 15 мм в постпубертатном периоде; две и более нейрофибромы любого типа или одна плексиформная нейрофиброма; множественные мелкие пигментные пятна типа веснушек, локализованные в крупных кожных складках (подмышечных и/или паховых); глиома зрительного нерва; два и более узелков Лиша на радужной оболочке, обнаруживаемых при исследовании с помощью щелевой лампы; дисплазия крыла клиновидной кости или врожденное истончение кортикального слоя длинных трубчатых костей с наличием псевдоартроза или без него; наличие у родственников первой степени родства нейрофиброматоза I типа по тем же критериям.

Рисунок 1. Множественные нейрофибромы

Особенностью заболевания является специфическая последовательность проявления симптомов в зависимости от возраста пациента, что затрудняет клиническую диагностику нейрофиброматоза I типа в раннем детском возрасте. Таким образом, с рождения или первых лет жизни могут существовать лишь некоторые признаки нейрофиброматоза I типа, такие как крупные пигментные пятна, плексиформные нейрофибромы, скелетные дисплазии. Другие симптомы могут проявиться значительно позднее (к 5–15 годам). При этом степень выраженности клинических проявлений, течение и быстрота прогрессирования нейрофиброматоза I типа у разных больных неодинаковы и колеблются в широких пределах. В настоящее время не установлено, чем обусловлены такие различия.

Нейрофибромы (дермальные, гиподермальные, плексиформные) представляют собой наиболее выраженное проявление болезни Реклингхаузена, их количество иногда достигает нескольких тысяч; плексиформные нейрофибромы могут быть гигантскими, массой более 10 кг. Эти косметические дефекты, как правило, больше всего беспокоят пациентов, даже имеющих системные заболевания. Кроме того, нейрофибромы, особенно плексиформные, связаны с повышенным риском озлокачествления (в 20% случаев, по нашим данным). При локализации в средостении, в брюшной полости, в глазнице они приводят к нарушению функций прилегающих органов. Например, в сентябре 2000 года в отделении наследственных заболеваний кожи ЦНИКВИ был консультирован больной мальчик 8 лет, прибывший из Брянской области в Москву для оперативного лечения по жизненным показаниям; гигантская плексиформная нейрофиброма располагалась в верхнем средостении, деформировала нижнюю 1/3 шеи и являлась причиной затрудненного дыхания и пароксизмальной тахиаритмии.

О развитии нейрофибром известно немногое. Время от времени растет их количество и размеры в ответ на различные стимулы, среди которых ведущее место занимают гормональная перестройка организма: пубертатный возраст, период беременности или после родов, а также перенесенные травмы или тяжелые соматические заболевания. С расширением спектра предлагаемых коммерческих медицинских и косметических услуг значительно увеличилось число обращений больных, указывающих на появление новых опухолей (нейрофибром, неврином, шванном) после ятрогенных вмешательств. Речь идет об удалении опухолей с диагностической или лечебной целью различными методами, в том числе с помощью хирургического иссечения. К ятрогенным осложнениям также приводит назначение физиотерапевтических процедур при лечении различных соматических заболеваний, коррекции скелетных нарушений (всевозможных видов сколиоза, переломов) и нервно-мышечных расстройств (очень часто массаж по различным поводам назначается детям грудного возраста, когда диагностика нейрофиброматоза I типа зачастую невозможна из-за недостаточности клинических проявлений). Но часто заболевание прогрессирует и на фоне кажущегося благополучия. Положение осложняется тем, что у врачей нет возможностей приостановить развитие болезни.

Читайте также:
Все об олеогранулеме молочной железы послеоперационного рубца: что это, симптомы, причины, лечение и прогноз

Основной задачей научных исследований представляется разработка методов патогенетического лечения нейрофиброматоза I типа, позволяющих сдерживать появление новых и рост уже имеющихся опухолей, а также предотвращать развитие осложнений.

Рисунок 2. Плексиформная нейрофиброма

В настоящее время для лечения этого заболевания как за рубежом, так и в России используются методы симптоматической терапии, как, например, хирургическое удаление опухолей, коррекция кифосколиоза или лучевая терапия нейрофибром внутренних органов. Кроме того, ученые на Западе сконцентрировались на возможности этиологического лечения, то есть генной инженерии. Особенно далеко это направление продвинулось со времени открытия мутантного гена и расшифровки его первичного продукта — нейрофибромина в 1990 году; на научные изыскания, связанные с этой проблемой, ежегодно выделяются огромные средства.

Первая попытка патогенетического подхода к лечению была сделана V. Riccardi в 1987 г., когда он предложил длительное использование кетотифена (в дозе 2-4 мг в течение 1,5-3 лет) для стабилизации мембран тучных клеток, полагая, что именно дегрануляция этих клеток стимулирует рост опухолей. Однако лечение одним кетотифеном не принесло желаемых результатов: уменьшались субъективные ощущения болезненности и зуда в области нейрофибром, но какого-либо влияния на рост опухолей отмечено не было. Кроме того, при продолжительном приеме препарата наблюдалось снижение количества иммунокомпетентных клеток в периферической крови и ухудшение показателей иммунитета. Существуют различные точки зрения на роль тканевых базофилов в развитии нейрофибром. По мнению некоторых авторов, тучные клетки представляют собой эффекторные клетки противоопухолевого иммунитета. С помощью обычной и электронной микроскопии было показано, что большое количество тканевых базофилов с их активной внеклеточной дегрануляцией наблюдается только на ранней стадии развития нейрофибром. На поздней же стадии, при длительности существования нейрофибром не менее пяти лет, в клеточном матриксе опухолей тучных клеток значительно меньше, дегрануляция их преимущественно внутриклеточная и не сопровождается разрушением клеток.

На основании данных многочисленных исследований нами впервые разработана комплексная методика патогенетической терапии с использованием препаратов из разных групп лекарственных средств. Учитывая то, что клеточный состав нейрофибром в основном представлен шванновскими клетками, фибробластами, тучными клетками и лимфоцитами, а межклеточное вещество в активно растущих, особенно плексиформных, — кислыми мукополисахаридами, для лечения нейрофиброматоза I типа мы выбрали следующие препараты. Стабилизатор мембран тучных клеток, кетотифен, мы назначали по 2-4 мг короткими курсами по два месяца. Чтобы избежать осложнений, в первые две недели приема препарата использовался фенкарол по 10-25 мг три раза в день. В качестве антипролиферативного препарата применялись тигазон в дозе не менее 1 мг на килограмм массы тела или аевит до 600 000 МЕ с учетом переносимости. Также курсами применялась лидаза (мукополисахаридаза) в дозе 32-64 Ед в зависимости от возраста внутримышечно, через день, на курс 30 инъекций.

Вышеуказанные препараты использовались комплексно в различных сочетаниях или в виде монотерапии в зависимости от формы нейрофиброматоза I типа, жалоб, течения, а также возраста и пола больных. Обязательно лечение проводилось в периоды прогрессирования заболевания, то есть при появлении новых опухолей и/или росте уже имеющихся, как правило сопровождающемся зудом или ощущением болезненности в их проекции, а также с целью предотвращения активизации заболевания во время планируемых операций на опухолях. Повторные курсы лечения с интервалами в два месяца назначались при наличии у больных крупных плексиформных нейрофибром или болезненных неврином. При этом, как правило, курсовое применение тигазона (или аевита) в виде монотерапии чередовалось с сочетанным применением стабилизаторов мембран тучных клеток и инъекций лидазы. Предлагаемое лечение хорошо переносилось больными.

В единичных случаях наблюдались незначительное повышение уровней печеночных показателей в повторных биохимических анализах крови при приеме тигазона (у одной больной) и очаговая аллергическая реакция на введение лидазы (у двух пациентов из 60), которая проявлялась воспалением тканей в месте инъекций. В этих случаях препараты отменялись, назначалось симптоматическое лечение.

В результате проводимой терапии нам, как правило, удавалось приостановить прогрессирование заболевания; наблюдалось уменьшение (сморщивание) нейрофибром и неврином вплоть до полного исчезновения некоторых опухолей (особенно активно уменьшаются плексиформные нейрофибромы — на ранней стадии своего развития — и невриномы).

Полученные результаты удовлетворяют исследователей и позволяют рекомендовать вышеуказанную методику патогенетического лечения нейрофиброматоза I типа для повсеместного применения. Разработанная нами комплексная методика патогенетического лечения впервые дает возможность оказать больным медикаментозную помощь.

Нейрофиброматоз 1-2 типа наследования (болезнь Реклингаузена): что такое, генетика, диагностика болезни, особенности у пожилых людей

Задионченко Екатерина Владимировна, кандидат медицинских наук, кафедра кожных и венерических болезней ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова.

Казакова Полина Олеговна, студентка лечебного факультета ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова.

Аннотация: научный реферат посвящен некоторым аспектам нейрокутанных заболеваний: классификации и дифференциальной диагностике, описана клиника наиболее часто встречающиеся в практике дерматолога факоматозов: болезнь Реклингхаузена (нейрофиброматоз 1 типа) и нейрофиброматоз 2 типа, а так же другие нейрофиброматозы (сегментарный нейрофиброматоз 1 типа, семейные пятна цвета “кофе с молоком” и шваноматоз). Представлены данные о наследственных ангиоматозах и бластоматозах с ярко выраженной прогрессирующей неврологической симптоматикой, таких как туберозный склероз (болезнь Прингла-Бурневилля), болезнь Штурге-Вебера, болезнь Луи-Бар, гипомеланоз Ито. Подробно разобран дифферециальный диагноз, с позиции врача дерматолога, указаны особенности диагностики с обычными дерматологическими патологиями: мягкие фибромы, псориаз, отрубевидный лишай, витилиго, лейкодерма, атрофия Пазини-Пьерини.

Ключевые слова: факоматозы, нейрофиброматоз 1 типа, нейрофиброматоз 2 типа, туберозный склероз.

Каждому из нас приходится встречать на улице людей с выраженными изменениями лица или тела, кожа которых покрыта узлами, буграми или какими-либо другими дефектами, увиденное вселяет в нас страх, чувство неприязни и отвращения, а так же другие негативные эмоции.

Читайте также:
Доброкачественная опухоль желудка: что такое, симптомы, причины возникновения, лечение, профилактика

Работая врачом, подобные встречи могут быть более регулярными, однако в этом случае мы обязаны распознать характер недуга и оказать соответствующую помощь. Особенно это касается лиц, которые посвятят свою жизнь специальности дерматовенерология. Необходимо иметь определенный алгоритм действий, что бы не растеряться в этой ситуации, и своевременно определиться с диагнозом, назначить соответствующие диагностические и лечебные мероприятия.

В первую очередь важно определиться с нозологической группой. В данном случае речь пойдет о нейрокутанных синдромах (заболеваниях), которые иначе называются факоматозы.

Это условно выделенная группа болезней, не объединенных каким-либо общим или сходным звеном патогенеза. Общей чертой для них является лишь поражение кожи и нервной системы.

По данным литературы единой классификации не существует, однако ниже приведена рабочая классификация, которая успешно используется клиницистами.

Рабочая классификация [3]

· Энцефалотригеминальный ангиоматоз (болезнь Штурге-Вебера)

· Цереброретинальный ангиоматоз (болезнь Гиппеля-Линдау)

· Атаксия-телеангиоэктазия (болезнь Луи-Бар)

· Туберозный склероз (болезнь Прингла-Бурневилля)

· Нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена)

Факоматозы разделены на две основные группы: наследственные ангиоматозы и бластоматозы. Таким образом, речь будет идти о врожденных сосудистых и нейрогенных мальфармациях, каждая из которых имеет свои особенные дерматологические изменения.

Вторым важным действием врача дерматолога является умение увидеть и соотнести кожные изменения с соответствующей нозологией.

Большинство нейрокутанных заболеваний имеет ряд характерных кожных изменений, которые могут встречаться и при других банальных дерматозах, таких как псориаз, витилиго, новообразования и т.д.

К наиболее частым и значимым изменениям кожи при факоматозах можно отнести линейные невусы сальных желез, а так же невусы, имеющие красивое название “пламенные” или “портвейные”, характерные для энцефалотригеминального ангиоматоза.

Не стоит забывать про нейрофибромы и мягкие фибромы кожи, с появлением которых и ассоциируются у многих врачей нейрофиброматозы.

Не менее распространенными симптомами нейрокутанных заболеваний являются участки “шагреневой кожи”, наиболее часто выявляемые при врожденной нейро-эктомезодермальной дисплазии.

Менее значимые проявления кожных изменений, описания которых мы коснемся далее, так же могут навести клинициста на правильный диагноз.

Далее в работе будет подробно рассмотрена клиническая картина некоторых нейрокутанных заболеваний и особенности кожного статуса.

Нейрофиброматоз

Нейрофиброматоз – это нейрокожные синдромы, которые характеризуются сочетанием поражения нервной системы, кожных покровов и внутренних органов.

В практике существует разделение на нейрофиброматоз 1 и 2 типов, отдельно выделают сегментарный нейрофиброматоз, семейные пятна типа « кофе с молоком» и шваноматоз.

Нейрофиброматоз 1 типа (болезнь Реклингхаузена) ассоциируется изменениями в гене « NF1», что приводит к диспластической или неопластической пролиферации клеток.

Для постановки диагноза нейрофиброматоза 1 типа существуют определенные диагностические критерии (табл.1), которых необходимо не менее двух. При осмотре больного с подозрением на этот диагноз особое внимание необходимо уделить характеру и количеству пятен и нейрофибром.

Табл.№ 1. Диагностические критерии Нейрофибромаотза 1 типа

(для постановки диагноза необходимо наличие не менее двух критериев)

• 6 или более “кофейных” пятен диаметром свыше 5 мм у детей в предпубертатном периоде и свыше 15 мм — в постпубертатном периоде

• 2 или более узелка Лиша (Lisch)

• 2 или более нейрофибромы любого типа или 1 плексиформная нейрофиброма

Глиома зрительного нерва

Гиперпигментация(веснушки) подмышечных или паховых областей

Различные костные изменения, такие как сфеноидная дисплазия, истончение кортикального слоя длинных костей с псевдоартрозом или без такового

• Наличие НФ-1 у прямых родственников

Пятна цвета «кофе с молоком» – самый ранний симптом болезни. Они появляются уже на первом году жизни и представлены скоплением меланоцитов, происходящих из нервных корешков. Размер, форма, контур и локализация пятен весьма разнообразны. По мере взросления ребенка, пятна увеличиваются в размерах от 5 мм до1,5 см, локализуются на любой части тела, но крайне редко располагаются на лице. При этом не сопровождаются субъективными ощущениями.

Весьма любопытен в клиническом плане симптом гиперпигментации подмышечных или паховых областей.

Более привычное расположение гиперпигментированных пятен бывает на лице, а при нейрофиброматозе мы можем заметить их скопления в кожных складках. В отличие от эфелид, они не связаны с инсоляцией (симптом Кроува) и появляются в возрасте до 6 лет и остаются там пожизненно.

Кроме макул на кожных покровах пациента визуализируются и папулезно-узловатые образования- нейрофибромы, которые существенно нарушают эстетический вид пациента. Как правило они множественные, разнообразные по размеру и локализуются по всей поверхности тела.

По глубине залегания выделяют супрадермальные и субдермальные нейрофибромы. Состоят они из шванновских клеток, фибробластов, эндотелиальных клеток, периневральных фибробластов, тучных клеток и аксонов.

Другим типом нейрофибром является плексиформная, гистологически, она повторяет состав простых нейрофибром, однако, в отличие от них , поражение охватывает весь нерв со всеми ветвями и возникает инфильтрация подлежащих мягких тканей.

Супрадермальные нейрофибромы мягкие по консистенции и подвижные, имеют широкое основание или ножку, размер их варьируется от нескольких миллиметров до метра в диаметре. при поглаживании кожи с такими элементами возникает ощущение “петлицы”. При наличии таких нейрофибром, кожа приобретает фиолетовый оттенок.

Субдермальные нейрофибромы более плотной «резиновой» консистенции, неподвижные и овальные, размером от нескольких миллиметров до 3-4 см в поперечнике. Интересно, что субдермальные формы локализованные на шее, при пальпации напоминают бусы, из-за чего их легко перепутать с лимфатическими узлами. К сожалению, довольно часто данный вариант нейрофибром появляется на внутренних органах, сдавливая нервы, кровеносные и лимфатические сосуды, что провоцирует болевой синдром и приводит к лимфостазу. Возникают отеки различных частей тела и сдавление внутренних органов. Последнее может стать причиной появления нежелательных и даже опасных симптомов ( например, при сдавлении органов средостения).

При пальпации плексиформного варианта нейрофибром ощущаются утолщенные нервные пучки, напоминающие “мешок с червями”. Стоит сказать, что плексиформные нейрофибромы способны озлакочествляться. Диагностируется это лишь при их метастазировании.

Читайте также:
Опухоли ЖКТ (доброкачественные, полипы): что такое, симптомы, причины возникновения, лечение, профилактика

Врач дерматолог так же может заглянуть пациенту в глаза, при владении информацией о наличии достаточно характерных изменений со стороны радужки. На радужной оболочке располагаются узлы Лиша, которые представлены беловатыми пятнами и наблюдаются в 90% случаев данного заболевания, но обычно их обнаруживают офтальмологи.

Нейрофиброматоз 2 типа (НФ2) ассоциирован с мутацией гена merlin, что обуславливает соответствующую клиническую картину.

Абсолютным диагностическим критерием НФ2 являются двусторонние невриномы VIII пары черепномозговых нервов. Также в постановке диагноза НФ2 важно наличие у больного, прямого родственника с данным заболеванием, либо односторонней невриномы VIII пары черепномозговых нервов, либо сочетания двух или более следующих признаков.

В дерматологическом плане на коже больных НФ2 типа так же возможно увидеть пятна цвета «кофе с молоком», наблюдаются они примерно у 80 % больных, но диагностического значения не имеют, обычно их число не превышает 6 элементов. Характерным кожным признаком является бляшковидная шваннома светло-фиолетового оттенка, она возвышается над кожей и иногда покрывается волосами. Нейрофибромы, отмечающиеся более редко, аналогичны таковым при НФ1.

Изменения кожных покровов при других типах нейрофиброматозов существенно не отличаются от выше описанных.

Например, сегментарный НФ 1 типа, характеризуется теми же признаками, что и при болезни Реклингхаузена, ограниченными одной областью тела. Диагноз «Семейные пятна цвета “кофе с молоком”» исключает наличие любых других признаков НФ1. А шванноматоз проявляется множественными болезненными шванномами. Наиболее часто они возникают в черепно-мозговых нервах, реже в периферических и спинномозговых. Излюбленные места локализации шванном – голова и шея. Представляют собой множественные, мягкие, бессимптомные папулы или узлы.

Отдельного внимания заслуживает туберозный склероз или болезнь Прингла-Бурневилля, характеризующаяся врожденной нейро-эктомезодермальной дисплазией.

Клинические проявления недуга очень вариабельны. Особо обращает на себя внимание поражение кожи лица со множественными папулезными и иногда нодозными элементами, участками шагреневой кожи и околоногтевыми фибромами. Характерны аденомы сальных желез (аденомы Прингла) желто-розового или коричнево-краного цвета. При этом факоматозе на коже туловища обнаруживаются множественные маленькие белесые пятна по типу конфетти, ангиофиброма лица. Не стоит обходить вниманием и ротовую полость, здесь обнаруживаются четко отграниченные округлые узелки на ножке или широком основании, не измененного цвета – фибромы десен, помимо них, обращают на себя внимание многочисленные углубления в эмали зубов, конусообразные зубы, расщелина неба.

Энцефалотригеминальный ангиоматоз (синдром Стерджа-Вебера) часто комбинируется с другими наследственными ангиоматозами. Для клинической картины характерно наличие сосудистых пятен ярко-красного цвета, в области иннервации первой и второй ветвей тройничного нерва и развитие эпилептических очагов в мозге, а далее припадков с противоположной стороны пятен.

Не стоит забывать о такой патологии как атаксия-телеангиэктазия или синдром Луи-Бар.

Его первым симптомом является нарушение функции хождения в раннем возрасте ребенка, вызванное мозжечковой атаксией. Телеангиэктазии (сосудистые звездочки) появляются чуть позже, вначале на конъюнктивах глаз в виде сосудистых “паучков” в возрасте 3-6 лет, в дальнейшем поражается лицо, конечности, мозговые оболочки и вещество мозга.

Для дерматолога-трихолога важно диагностировать раннее поседение волос ( при раннем начале заболевания на 1-2 году жизни) и атрофию кожи лица. Возникает склеродермия, локализованная в ушах и на тыльной поверхности рук. Фолликулярный кератоз в сочетании с пятнами цвета “кофе с молоком” придают больному старческий вид. Кроме того заболевание сопровождается иммунодефицитом, что приводит к развитию различных бактериальных и вирусных инфекций и обуславливает раннюю летальность.

Очень яркой клинической картиной отличается гипомеланоз Ито.

При осмотре кожи определяются множественные участки кожи лишенной пигмента. При этом формируются разнообразные рисунки на теле. Цвет кожи становится не равномерный, пестрый, полосатый или узорчатый. Со стороны других органов и систем так же выявляются нарушения: судорожные припадки, глухота и умственная отсталость.

Очевидно, что изменения со стороны кожи и слизистой при нейрокутанных заболеваниях весьма разнообразны и могут представлять определенную сложность для дифференциального диагноза.

Некоторые из описанных признаков часто сопутствуют нескольким факоматозам, а так же возникая по отдельности, могут быть схожи с банальными дерматологическими болезнями, между которыми очень важно правильно провести дифференциальную диагностику, иногда, прибегая к лабораторным и инструментальным методам исследования (табл.№2).

Табл.№2. Дифференциальная диагностика некоторых факоматозов

Симптомы других дерматологических патологий

Лабораторная /инструментальная диагностика

Пятна цвета кофе с молоком (НФ1, НФ2, семейные пятна цвета “кофе с молоком”, синдром Луи-Бар)

Атрофия Пазини-Пьерини [1]

Признаки атрофии при патогистологическом исследовании биоптата

*фотография из архива авторов

(Болезнь Прингля-Бурневилля) [9]

*фотография из архива авторов

Нейрофибромы [5] (НФ1,НФ2,)

Мягкие фибромы [4]

Пятна по типу “конфетти” [11] (Туберозный склероз)

Отрубевидный лишай [12]

Например, пятна кофе с молоком легко перепутать с банальным грибковым заболеванием как отрубевидный лишай, вторичной лейкодермой, лепрой, пигментной формой склеродермии и т.д. Пятна конфетти с болезнью белых пятен, склероатрофическим лихеном, витилиго, травматической депигментацией, разноцветным лишаем и др. Нейрофибромы с мягкими фибромами, а телеангиоэктазии с куперозом.

Поэтому мы должны основываться не только на результатах внешнего осмотра, но и в некоторых спорных случаях применять дополнительные методы исследований (такие как проведение пробы Бальзера, применение лампы Вуда, выявление триады Ауспитца или даже гистологическое исследование биоптата), а так же тщательно собирать и учитывать данные семейного анамнеза и заболевания.

Хочется надеяться, что в скором будущем будут найдены средства для ранней диагностики, профилактики и лечения этих генетических заболеваний, а в рамках дерматологического кабинета врач легко сможет определить дальнейшую судьбу таких пациентов.

Нейрофиброматоз 1-2 типа наследования (болезнь Реклингаузена): что такое, генетика, диагностика болезни, особенности у пожилых людей

Нейрофиброматоз представляет собой генетически гетерогенную группу наследственных моногенных заболеваний. В настоящее время описано 7 типов, из которых наибольшее клиническое значение имеют первые два.

Болезнь Реклингаузена (БР, нейрофиброматоз I типа, периферический нейрофиброматоз, НФ 1) относится к группе системных наследственных нейрокутанных факоматозов и характеризуется развитием опухолей эктодермального происхождения. Заболевание было описано в конце XIX века учеником Рудольфа Вирхова Фридрихом фон Реклингхаузеном. БР встречается с частотой 1:2000 – 1:3500 населения, в России 1,28:10000 [6; 7; 16; 20]. Оба пола болеют одинаково часто. Тип наследования аутосомно-доминантный с высокой пенетрантностью (близкой к 100%) и вариабельной экспрессивностью [5; 6; 20].

Читайте также:
Этиология опухолей: причины, теории возникновения и происхождения, физические факторы, вызывающие их, психосоматика

Ген НФ 1 был выявлен в 17 хромосоме на локусе q11.2 в 1987 году. Он экспрессируется в шванновских клетках, меланоцитах, лейкоцитах, клетках надпочечников, центральной нервной системы и кодирует белок нейрофибромин [7; 8; 16]. Белок содержит особый домен (НФ1-ГРД), который оказывает тормозное влияние на продукт проонкогена RAS и в норме ингибирует его функцию, за счет чего обеспечивается супрессорный эффект в отношении клеточной пролиферации. Воздействие проонкогена RAS не ограничивается участием в пролиферативных процессах, описано его влияние на формирование когнитивных нарушений в виде затруднения в процессе обучения чтению, письму, математике [6; 8; 18; 20].

Основными диагностическими критериями являются клинические симптомы, рекомендованные Международным комитетом экспертов по нейрофиброматозу, принятые в 1988 году. В соответствии с данными критериями диагноз БР может быть установлен при наличии у больного минимум 2 признаков [3; 4; 22].

1. Наличие 5 и более пигментных пятен цвета «кофе с молоком» диаметром более 5 мм у детей допубертатного возраста и не менее 6 пятен диаметром более 15 мм в постпубертатном возрасте.

2. Веснушчатость в подмышечных и/или паховых складках.

3. Не менее 2 нейрофибром любого типа или одна плексиформная нейрофиброма.

4. Дисплазия крыла клиновидной кости или врожденное истончение кортикального слоя длинных костей с псевдоартрозом или без него.

5. Глиома зрительного нерва.

6. Не менее 2 узелков Лиша (гамартомы) на радужке, выявляемые при исследовании с помощью щелевой лампы.

7. Наличие НФ 1 у родственников первой степени родства.

Из всех диагностических критериев кожные проявления являются наиболее значимыми, так как доступны при осмотре и зачастую бывают первыми симптомами болезни.

Пигментные пятна цвета «кофе с молоком» (франц. «café-at-lait») – первый и постоянный признак болезни Реклингаузена, встречающийся в 95% случаев. Пигментные пятна могут выявляться при рождении, но чаще появляются к трехлетнему возрасту на закрытых участках тела [3; 9; 13]. Они представляют собой монохромные пятна от светло-бежевого до тёмно-коричневого цвета, однородные по структуре, округлых или овальных очертаний, с ровными краями и четкими границами. Размеры могут варьировать от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров, однако диагностически значимыми являются пятна диаметром более 5 мм у детей до пубертата и более 15 мм после полового созревания (рис. 1). Размер пятен увеличивается пропорционально росту ребенка [7; 16; 20]. При гистологическом исследовании в очагах обнаруживается повышенное содержание меланина в меланоцитах [2; 9; 13]. Пигментные пятна цвета «кофе с молоком» следует дифференцировать с гиперпигментированными невусами, меланоцитарными невусами, поствоспалительной гиперпигментацией.

Веснушки (симптом Кроува) – это пигментированные пятна размером 1-3 мм, светло-коричневого цвета, локализующиеся в подмышечной и/или паховой области, под молочными железами, как правило, появляющиеся на втором году жизни, реже в первые месяцы после рождения. Солнечное излучение не является провоцирующим фактором их возникновения, в отличие от обычных веснушек. Для их возникновения имеет значение трение и мацерация [2; 3; 5]. Частота выявления веснушек при болезни Реклингаузена варьирует от 21 до 93,7% [9; 13; 16].

Нейрофибромы – это доброкачественные опухоли, производные нервной оболочки периферических нервов. Они состоят из различных типов клеток: шванновских клеток, фибробластов, тучных клеток, эндотелиальных клеток, а также коллагеновых волокон [3; 10; 16]. Нейрофибромы представляют собой округлые узелки на коже и/или в толще кожи, мягкоэластической консистенции, синюшно-красного цвета и/ или цвета нормальной кожи, размерами от просяного зерна до 5 см и более (рис. 1, 2). При пальпации безболезненные, за исключением случаев вовлечения периферических нервов, когда возникают гипостезии и боли, иррадиирующие в соответствующие зоны иннервации [6; 7; 11].

В настоящее время нет единой классификации нейрофибром. M. Ruggieri и соавт. предлагают выделять поверхностные и глубокие образования, а J. Zeller и соавт. подразделяют их на кожные, подкожные и плексиформные [26; 29]. Такое различие происходит вследствие несоответствия клинических проявлений гистологическому расположению нейрофибром. A. Hernández-Martína и соавт. в 2016 году попытались объединить данные классификации. Авторы разделяют нейрофибромы на поверхностные и глубокие, при этом к поверхностным относят кожные (дермальные) и подкожные нейрофибромы, которые расположены в гиподерме, однако также могут иметь дермальный компонент. К глубоким относят плексиформную нейрофиброму [16].

Провоцирующим фактором роста нейрофибром является гормональная перестройка организма: пубертат, беременность. На начальном этапе развития кожные нейрофибромы могут не визуализироваться, в то же время с годами достигать больших размеров, куполообразно возвышаясь над поверхностью кожи. Таким образом, первые видимые элементы появляются в период полового созревания [5; 6; 11].

Нейрофибромы пальпируются как подкожные образования, расположенные линейно по ходу периферических нервов, мягкоэластической консистенции, при пальпации сдвигаются в поперечном направлении вместе с нервным стволом, характерным симптомом является проваливание пальца при легком надавливании (феномен «кнопка звонка»). Могут локализоваться на любом участке тела, однако несколько чаще встречаются на голове и шее, в этом случае их необходимо дифференцировать с увеличенными лимфоузлами [5; 7; 10; 16].

Глубокие плексиформные нейрофибромы обычно присутствуют с рождения и остаются незамеченными при клиническом обследовании до тех пор, пока не появляется неврологическая симптоматика (парестезии, парезы, потеря чувствительности, боль), или же они обнаруживаются при проведении МРТ-исследования [3; 16]. По данным U. Dagalakis и соавт., распространенность плексиформных нейрофибром у детей составляет 10%. У 8–13% больных БР они могут озлокачествляться, перерождаясь в нейрофибросаркому. О злокачественной трансформации свидетельствует непроходящая боль, быстрое увеличение размеров, появление уплотнений, неврологическая симптоматика [3; 12; 19].

Читайте также:
Новообразования на десне: твердая опухоль, гемангиома у взрослого и ребенка

Рис. 1. Пациент А. 18 лет. Болезнь Реклингаузена. Пигментные пятна «кофе с молоком», множественные кожные нейрофибромы на коже передней брюшной стенки

Рис. 2. Пациент В. 47 лет. Множественные кожные нейрофибромы на спине больного нейрофиброматозом I типа

Пятна «кофе с молоком» встречаются не только при БР, но и при других наследственных синдромах и заболеваниях. Дифференциальная диагностика проводится с нейрофиброматозом 2 типа, семейными пятнами café-at-lait, синдромом LEOPARD, синдромом McCune-Albright, синдромом Noonan и другими мультисистемными заболеваниями.

В частности, при нейрофиброматозе 2 типа пигментные пятна цвета «кофе с молоком» встречаются у 80% больных, однако диагностическая ценность их менее значима, чем при БР. Также более характерным является развитие шванном, чем нейрофибром. Из опухолей ЦНС преобладают менингиомы, глиомы, шванномы. Характерна ювенильная задняя субкапсулярная катаракта [5; 6; 16].

Семейный характер пятен café-at-lait должен быть заподозрен при выявлении у родственников разных поколений при отсутствии других проявлений нейрофиброматоза 1 типа. Тип наследования аутосомно-доминантный, однако до сих пор не описаны генетические мутации, приводящие к появлению пигментации [9].

Пигментные пятна у больных с синдромом LEOPARD, как правило, имеют более темную полихромную окраску, полигональные очертания. Кроме кожных проявлений, у пациентов обнаруживаются изменения ЭКГ, глазной гипертелоризм, стеноз легочной артерии, аномалии развития половых органов, нейросенсорная глухота, задержка роста и развития [1; 16; 23].

Для синдрома McCune-Albright характерно наличие пятен «кофе с молоком» бо?льших размеров, чем при БР, с неровными краями, нечеткими границами, полигональных очертаний, часто расположенных с одной стороны, сегментарно. Также у больных выявляется фиброзная дисплазия и гиперфункция эндокринных желез [9; 28].

Пациенты с синдромом Noonan фенотипически похожи на пациентов с нейрофиброматозом 1 типа. Больные, как правило, низкого роста с короткой шеей и треугольным лицом, для них характерно наличие пятен «кофе с молоком», веснушчатость в подмышечных и паховых областях, микроцефалия, птоз, стеноз легочной артерии, снижение интеллекта. Однако при синдроме Noonan не обнаруживаются кожные нейрофибромы, опухоли центральной нервной системы, узелки Лиша [3; 25].

Следует отметить, что характерные клинические признаки БР появляются у больных в разные периоды жизни, и по отдельности не являются патогномоничными, поэтому постановка окончательного диагноза может быть отсрочена на многие годы. А. Hernández-Martína и A. Duat-Rodríguezb в 2016 году сообщают, что в дополнение к классическим проявлениям БР (пятна «кофе с молоком», веснушки и нейрофибромы) у больных часто выявляются другие кожные симптомы, которые могут иметь прогностическую ценность у пациентов с неустановленным диагнозом. К ним относятся: анемический невус, ювенильная ксантогранулема, диффузная гиперпигментация, гипопигментированные пятна [17].

Наиболее часто выявляется анемический невус. Впервые связь между болезнью Реклингаузена и анемическим невусом предположил Naegeli в 1915 г. Анемический невус представляет собой бледное неправильных очертаний пятно размерами от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Невус может быть одиночным или множественным и располагаться на любом участке, чаще встречается в окологрудинной области. Клинически он не всегда обнаруживается и проявляется после незначительного трения кожных покровов, при этом оставаясь неизменным бледным пятном на фоне общей гиперемии здоровой кожи [11; 17; 27]. M. Marque и соавт. отмечают высокую распространенность анемических невусов у детей, однако зачастую они обнаруживаются в более позднем возрасте при осмотре дерматологом, так как остаются незаметными для родителей. Впоследствии у 50% детей с анемическими невусами был подтвержден диагноз «болезнь Реклингаузена» [17; 21].

Ювенильная ксантогранулема является наиболее распространенной формой гистиоцитоза. Она представляет собой папулу округлой или овальной формы, плотноватой консистенции, размерами от 1 до 2 см, желтоватого или красно-желтого цвета, безболезненная при пальпации. Характерна спонтанная инволюция в пубертатном периоде. Ювенильные ксантогранулемы могут быть единичными и множественными. Локализуются чаще всего на лице, волосистой части головы, туловище, реже на слизистых оболочках. По данным M. Fenot (2014), распространенность ювенильной ксантогранулемы у больных БР варьирует от 0,7% у взрослых до 37,5% у детей, особенно у детей в возрасте до 9 лет [14; 15; 24].

Также у пациентов с болезнью Реклингаузена может встречаться зуд, диффузная гипер- и/ или гипопигментация. Зуд беспокоит 20% больных БР и существенно снижает их качество жизни. Диффузная гиперпигментация отчетливо выявляется при сравнении тона кожи больного с тоном кожи других здоровых членов семьи [7; 17].

Нейрофиброматоз опасен прежде всего своими осложнениями, возникающими при несвоевременной диагностике, что обуславливает необходимость диспансерного наблюдения. Наиболее прогностически неблагоприятным осложнением БР является озлокачествление имеющихся нейрофибром. Также к осложнениям НФ 1 относятся глиома зрительных нервов, приводящая к слепоте, феохромоцитома с развитием симптоматической злокачественной артериальной гипертензии. При БР описаны васкулиты, приводящие к стенозу почечных артерий, коарктации аорты [6; 10; 11].

Таким образом, ранняя диагностика и диспансеризация больных нейрофиброматозом имеет решающее значение в прогнозе и качестве жизни пациентов. Повышение знаний об указанной патологии у специалистов разного профиля будет способствовать своевременной диагностике НФ 1 и выявлению осложнений. Болезнь Реклингаузена является одним из заболеваний, где важна преемственность в работе врачей разных специальностей.

МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ХРОМОСОМНЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Наследственные болезни связаны с дефектами генетического аппарата, они часто встречаются в разных поко­лениях одной семьи, что указывает на передачу дефектной генетический ин­формации. Но изменения в наследст­венном аппарате (мутация) могут также возникнуть при действии небла­гоприятных факторов на плод во вре­мя беременности. Тогда у ребенка развивается заболевание, не встре­чавшееся ранее в семье, которое мо­жет теперь передаваться по наследст­ву его детям.

Во многих случаях больной ребенок рождается у родителей – вполне здо­ровых носителей наследственной па­тологии – как результат случайной встречи двух измененных генов. Поэ­тому родителям такого ребенка важно уяснить: в болезни малыша не винова­ты ни мать, ни отец, и взаимные обви­нения неуместны и безосновательны.

Читайте также:
Жировик в паху у мужчин и женщин: что такое, симптомы, почему болит, лечение, прыщи, похожие на липому

Расширение наших знаний в обла­сти генетики привело к описанию но­вых генетических дефектов, которых уже сейчас известно более 5000. Мы постоянно узнаем об ассоциации со­стояний, не считавшихся наследствен­ными, с генетическими факторами и о многочисленных вариантах изученных генетических болезней. Генетические дефекты выявляются у 10-15% детей, госпитализируемых в педиатрические клиники. Не будет преувеличением сказать, что 1-1,5% новорожденных появляется на свет с тем или иным ге­нетическим дефектом.

Наследственный аппарат человека умещается на 46 хромосомах, образу­ющих 22 пары соматических хромосом и две половые хромосомы (XX у жен­щин и XY у мужчин). Хромосомы расположены в ядре клетки, во время деления каждая из пары хромосом расходится по ядрам дочерних клеток, а затем, в каждой из хромосом «достраивается» копия.

Но при образовании яйцеклетки и сперматозоидов происходит так называемое «редукционное деление», при котором в половых клетках остается всего по 23 хромосомы. При слиянии яйцеклетки со сперматозоидом их наборы хромосом объединяются, так что новый организм получает те же 46 хромосом, поровну материнских и отцовских.

Яйцеклетка всегда имеет Х-хромосому, а сперматозоид – или X, или Y-хромосому (результат деления пары ХY у мужчины), поэтому пол ребенка зависит от того, какой сперматозоид оплодотворит яйцеклетку.

При редукционном делении в яйцеклетку и сперматозоид попадают хромосомы родителей, а те, в свою очередь получают их от двух бабушек и двух душек и т.д. Более того, во время редукционного деления одинаковые хромосомы могут обмениваться аналогичными участками. Именно поэтому дети одних родителей могут быть мало похожими друг на друга, но иметь сходство с теми или иными предками.

Хромосомы представляют собой двойные нити дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), закрученные в виде сложной спирали; они содержат нуклеотиды, пары которых соединяют две нити ДНК, причем аденин всегда связан с тимином, а цитозин с гуанином. Последовательность из 3 нуклеотидов (триплет) кодирует синтез определенной аминокислоты, входящей в состав белка. Информация о белках передается от хромосомы с помощью РНК (рибонуклеиновой кислоты) на клеточную структуру – рибосому на которой белок и собирается вне ядра клетки.

Ген – это участок хромосомы, на котором кодируется определенный белок, он содержит от сотен до миллионов нуклеотидов. Даже небольшие изменения гена ведут к возникновению дефектов в кодируемом белке. Например, замена одного нуклеотида в гене, кодирующем один из белков гемоглобина, приводит к замене глютаминовой аминокислоты на валин, в результате чего возникает серповидноклеточная анемия – болезнь, часто встречающаяся у африканцев. Иногда мутация гена приводит к полной остановке синтеза белка.

Часть генов находится вне ядра клет­ки – в митохондриях, энергетических ячейках клетки. Поскольку сперматозо­иды эти гены не передают яйцеклетке, ребенок получает их только от матери. В настоящее время известно несколько на­следственных заболеваний, возникновение которых связано с мутациями митохондриальной ДНК.

При неравномерном распределении хромосом в процессе редукционного де­ления в яйцеклетке или сперматозоиде их может оказаться больше или меньше 23, а у зародыша – меньше или больше 46. Такие нарушения часто ведут к выки­дышу; считается, что 25% всех выкиды­шей (около 5% всех зачатий) связаны с хромосомными нарушениями. Ряд таких отклонений выявляется у детей с выра­женной умственной отсталостью: доба­вочная 21-я хромосома выявляется при болезни Дауна, добавочные 13-я или 1 8-я хромосомы – при синдроме мно­жественных пороков развития. При не­хватке одной из хромосом возникают множественные дефекты развития.

С изменением числа половых хромо­сом связаны нарушения полового разви­тия. Увеличение числа Х-хромосом (иногда до 5) при одной Y-хромосоме наблюдается (что наблюдается у новорожденных с частотой 1 : 750) проявляется отклонениями в половом и физическом развитии. При увеличении числа Y-хромосом у мужчин (выявляется с частотой 1 : 1000) напротив, физическое развитие страдает мало, однако нередко наблюдаются отклонения в поведении и склонность к правонарушениям. С частотой 1:3000 у женщин выявляется единственная Х-хромосома – при этом отсутствуют вторичные половые признаки.

Участок одной хромосомы может присоединяться к другой, так что в клетках ребенка оказывается избыток или недо­статок наследственного материала. И в этих случаях может развиться заболе­вание с умственной отсталостью: укоро­чение 4-й или 5-й хромосом обусловли­вает развитие синдрома «кошачьего крика» (назван так из-за характерного плача ребенка). Хромосомы с возрастом родителей становятся более «ломкими», поэтому у пожилых родителей чаще рождаются дети с хромосомными забо­леваниями.

Общая длина нитей ДНК во всех хромосомах одной клетки достигает одного метра, а общее число пар нуклеотидов оценивается в 6 миллиардов – вполне достаточно, чтобы закодировать индивидуальные особенности практически любого человека.

Моногенные и мультифакториальные болезни

Значительная часть наследственных болезней связана с изменением одного единственного гена («моно» – один). Один и тот же ген есть на обеих хромо­сомах. Если один из пары генов -дефектный, мутант, то он может либо «доминировать» над здоровым геном (доминантный ген), либо не проявлять своих особенностей в присутствии здо­рового гена (рецессивный ген). При на­личии двух измененных генов в паре говорят о гомозиготном, при наличии мутации лишь в одном гене – о гетеро­зиготном состоянии.

При наличии у больного одного доми­нантного патологического гена у него будут выявляться признаки генетическо­го заболевания. Поскольку ребенок та­кого больного получает от него лишь половину его генов, вероятность заболе­вания ребенка равна 50%. Это заболе­вание может повторяться в каждом по­колении. Такие заболевания обычно не угрожают жизни ребенка или же прояв­ляются в зрелом возрасте; в противном случае больной не дал бы потомства, и передача гена прекратилась бы. К этим заболеваниям относятся, например хондродистрофия (резкое укорочение конечностей), поликистоз почек, нейрофиброматоз, полипоз кишечника, ряд болезней кожи, мышц и др. Такие заболевания могут проявляться слабо в одном поколении и ярко _ в следующем.

Читайте также:
Дизэмбриопластическая нейроэпителиальная опухоль (ДНЭО): что такое, симптомы, причины возникновения, лечение, профилактика

При рецессивном типе наследование болезнь проявляется только при наличии двух мутантных генов (гомозиготность), тогда как при наличии одного мутантного и одного здорового гена (гетерозиготность) признаков болезни нет, хотя биохимические отклонения могут и присутствовать. Естественно, что оба гена-мутанта ребенок мог получить только от родителей (по одному от каждого), являющихся здоровыми гетерозиготными носителями. У таких родителей вероятность рождения больного ребенка составляет 25%, здорового – также 25%, а 50% детей этой пары имеют шанс стать здоровыми носителями патологического гена.

В отличие от доминантных заболеваний, рецессивные не повторяются в каждом поколении, поэтому отсутствие заболевания в семье не исключает возможности его появления в следующих поколениях.

Рецессивных болезней несколько тысяч, наиболее частой из них является муковисцидоз. Другие патологические гены встречаются реже, однако в сумме получается, что каждый человек является носителем доброго десятка патологических генов! Наше счастье, что вероятность встречи супругов хотя бы с одним из этих генов очень мала, так что большинство (98-99%) детей рождаются свободными от наследственного заболевания. При родственных браках вероятность встречи двух патологических генов резко повышается: при браке двоюродных брата и сестры риск рождения ребенка с рецессивным заболеванием повышается в 2 раза и достигает 5%. Об опасности таких браков было известно очень давно, и именно поэтому большинство религий возражает против заключения близко­родственных браков.

Многие наследственные болезни не подчиняются описанным выше законо­мерностям. Они называются мультифакториальными. Их возникновение связа­но с влиянием нескольких (отсюда – «мульти») генов и других факторов.

В целом, риск рождения больного ре­бенка в семье с мультифакториальным заболеванием редко превышает 5%.

К мультифакториальным заболева­ниям относятся: диабет, псориаз, ал­лергические заболевания, эпилепсия, шизофрения и другие болезни.

Диагностика лечение и профилактика наследственных болезней

Если известна наследственная отягощенность в семье, выявить заболевание у одного из ее членов несложно, про­ведя необходимые исследования. Но постановка тысяч проб для выявления наследственных болезней у всех под­ряд невозможна. Такой подход (скри­нинг) используют для диагностики не­которых наследственных болезней у новорожденных – это фенилкетонурия (нарушение обмена аминокислоты фенилаланина, влияющее на работу моз­га) и врожденный гипотиреоз (сниже­ние функции щитовидной железы).

Сейчас стали доступными методы ис­следования структур хромосом и мно­гих генов, с помощью которых вполне возможно определить причину патоло­гии у больного и выявить здоровых но­сителей патологического гена. Это важ­но для генетического консультирования и проведения пренатальной (до рожде­ния) диагностики наследственного за­болевания у плода (по анализу фраг­мента плодной оболочки или клеток, содержащихся в окружающей плод жидкости). В настоящее время такие методы используются для диагностики более 100 наследственных заболева­ний.

Что касается лечения наследствен­ных болезней, то если под излечением понимать исправление нарушений в ге­нетическом аппарате, то пока что это не удается, хотя такие исследования ве­дутся очень интенсивно. Но лечить мно­гие болезни уже можно, и прежде всего – мультифакториальные.

Совершенствуется лечение и ряда моногенных болезней (муковисцидоз, фенилкетонурия, гемофилия, болезнь Гоше).

Однако большая часть наследствен­ных болезней, к сожалению, пока не имеет эффективных методик лечения; перспективы связывают с развитием генной инженерии.

Большие успехи достигнуты в профи­лактике наследственных болезней. До недавнего времени родителям, желаю­щим иметь второго ребенка при нали­чии наследственной патологии у пер­венца, могли сообщить лишь о теорети­ческом риске повторного рождения больного ребенка, который при всех формах, кроме мультифакториальных, очень высок (25-50%). Внедрение пренатальной диагностики открыло таким семьям перспективу рождения здорово­го ребенка. Если патологии нет, то мать рожает здорового ребенка, в случае выявления патологии беременность прерывают. Для профилактики хромо­сомных болезней такая диагностика рекомендуется всем беременным в воз­расте 35 лет и старше.

Нейрофиброматоз 1-2 типа наследования (болезнь Реклингаузена): что такое, генетика, диагностика болезни, особенности у пожилых людей

Семейный анамнез в плане других нейродегенеративных заболеваний

Курение – наиболее постоянный негенетический фактор риска

Отдельные виды спорта (американский и английский футбол), изнуряющий физический труд

Эпидемиологические исследования описывают значение различных внешних факторов. Так, например, среди офицеров и солдат армии США, участников активных боевых действий в войне в Ираке, заболеваемость была в 2,5 раза выше, чем в общей популяции. Возможно, это связано с использованием в боеприпасах металлов и химических реагентов, с ранениями, травмами головы, а также с повышенными физическими и психическими перегрузками или перенесенными вирусными заболеваниями в условиях жаркого климата [6].

Британскими и американскими учеными проводилось изучение влияния перенесенных травм головы у профессиональных спортсменов как возможного фактора риска возникновения БДН. Было проведено несколько исследований по данной проблеме. Результаты части исследований были признаны необъективными ввиду небольшой выборки. Также следует учитывать, что у спортсменов, вероятно, могла иметь место хроническая травматическая энцефалопатия – нейродегенеративное заболевание, связанное с множественными и повторными травмами головы.

Возможно, что интенсивные физические перегрузки спровоцировали у известного американского бейсболиста Лу Геринга развитие БДН и раннюю смерть через 2 года от начала заболевания. В Америке и Канаде БАС известен как Болезнь Лу Герига.

Генетическая предрасположенность, по мнению многих экспертов, является обязательным условием развития заболевания, однако не все гены, повреждение которых повышает риск БДН, на сегодняшний день известны. В семейных формах болезни генетическую причину выявляют в 68 % случаев, в то время как в спорадических формах – только в 11 % [7].

В развитии семейной БДН участвуют более 20 генов. Наиболее частая причина семейного типа – мутации в C9orf72 (40 %), SOD1 (20 %), FUS (1–5 %) и TARDBP (1–5 %) [8]. Риск развития заболевания у родственников первой степени родства человека с БДН составляет около одного процента.

Болезнь мотонейрона характеризуется олигогенным типом наследования, то есть заболевание возникает только при мутации сразу в двух или более генах.

Читайте также:
От чего появляется атерома: 5 причин возникновения, психосоматика

Гены, приводящие к возникновению БДН, условно можно разделить на основные патологические подтипы: аномальная укладка и агрегация протеинов, повреждение цитоскелета и процессинг РНК с развитием вторичных нарушений белкового обмена [9].

Ввиду мультифакторности и сложности этиологии и патогенеза данного заболевания этиотропная терапия на сегодняшний день не разработана, поэтому важную роль играют препараты, замедляющие прогрессирование болезни, а также снижающие проявления симптоматики [10].

Рилузол – препарат, ингибирующий высвобождение нейромедиатора глутамата (одобрен в 1995 г.). Довольно хорошо переносится, но обладает ограниченной эффективностью: повышает продолжительность жизни приблизительно на три месяца в терминальной стадии, не улучшая при этом ее качества [11].

Эдаравон – поглотитель свободных радикалов (одобрен в США в 2017 г.). Замедляет скорость прогрессирования болезни на 33 %, а также снижает темпы ухудшения качества жизни с БДН в целом [12].

Таким образом, паллиативная медицина играет основную роль в оказании помощи больным с БДН. Для ее эффективного и своевременного проведения необходима надежно функционирующая программа диагностирования этой патологии, а также прогнозирования темпов развития заболевания [13].

Основными инструментами прогнозирования в настоящее время служат:

– клиническая картина и формы заболе- вания;

– шкала функционального дефицита ALS FRS-R и др.;

– модель прогнозирования ENCALS.

Оценка функционального состояния и темпы прогрессирования БДН оцениваются по специализированным оценочным шкалам, одной из которых является ALSFRS-R. Данная шкала используется в диагностике, при оценке прогрессирования заболевания, при определении результатов клинических испытаний. Применение ALSFRS-R ограничено тем, что она не применима для сравнения оценок людей с различной манифестацией заболевания.

Дабы оценить темпы БДН, необходимо сравнить баллы, выставленные при диагностике заболевания, с баллами, рассчитанными во время динамического наблюдения [14].

Скорость прогрессирования определяется по формуле: суммарный балл по ALSFRS-R/длительность заболевания в месяцах.

Модель прогнозирования ENCALS – это компьютеризированная автоматическая система определения вероятной продолжительности жизни. Расчет проводится на основе следующих данных: дата рождения пациента, дата начала заболевания, дата диагностики БДН, ALS FRS-R (c датой), бульбарная/спинальная форма, наличие/отсутствие мутации в гене C9orf72, наличие/отсутствие лобно-височной деменции, форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) [15, 16].

На сегодняшний день разработан ряд методов для стадирования БАС. Наиболее востребованными являются функциональная система Милано – Торино (ALS-MiToS) и система Королевского колледжа Лондона (King’s clinical staging system). Обе системы основаны на стандартных клинических наблюдениях [17].

Стадии БАС по King’s clinical staging system

Оценка состояния двигательной системы больных проводится по количеству пораженных уровней пирамидного тракта:

– руки – изменение тонуса, гипотрофии, слабость, повышение или снижение рефлексов;

– ноги – изменение тонуса, гипотрофии, слабость, повышение или снижение рефлексов;

– бульбарные нарушения – гипотрофия языка, слюнотечение, дизартрия, фасцикуляции мышц языка, повышение подбородочного рефлекса.

При исследовании оцениваются симптомы поражения всех трех регионов (критерием вовлечения уровня является наличие хотя бы одного симптома).

Система состоит из четырех стадий (рисунок), летальный исход считается последней, пятой стадией.

Стадии БАС по системе Королевского колледжа Лондона

Таким образом, на четвертую стадию больной переводится в том случае, если у него выявляются показания для гастростомы или для вспомогательной вентиляции легких, независимо от стадии, на которой появились данные показания. Четвертая стадия характеризуется критическим состоянием пациента: выраженная дисфагия, дыхательная недостаточность [18, 19].

Показанием для гастростомии является выраженная дисфагия. Заброс частиц еды в дыхательные пути вызывает аспирационную пневмонию, что отличается тяжелым течением и высокой степенью резистентности к проводимой терапии. Постоянный дефицит питательных веществ, в свою очередь, вызывает резкое похудение вплоть до кахексии. Таким образом критерии для проведения гастростомы: снижение массы тела на 10 % и/или невозможность полноценно есть ртом [20–22].

Наиболее предпочтительным видом гастростомы для данных больных является чрескожная эндоскопическая гастростомия (ЧЭГ), так как ее проведение возможно у пациентов с высоким операционным риском и не требует общего наркоза с возможностью проведения у постели больного [23, 24].

Учитывая, что БАС неизбежно приводит к терминальной дыхательной недостаточности (ДН), чрезвычайно важную роль играет НИВЛ (неинвазивная вентиляция легких) как основной метод ее лечения.

Критерии для вспомогательной вентиляции легких: жизненная емкость легких ниже 50 % или 80 % в сочетании с симптомами гиповентиляции: ортопноэ, одышка при нагрузке, избыточная дневная сонливость. Первоначально назначается НИВЛ. Если удается контролировать симптоматику, то пациент остается на НИВЛ с регулярной оценкой эффективности (раз в 3 месяца). НИВЛ не может полностью взять на себя функцию дыхания: со временем человек с БДН вновь начинает испытывать прежнюю симптоматику из-за прогрессирования заболевания. В таком случае назначается искусственная вентиляция легких, которая способна полностью заместить собственное дыхание больного независимо от слабости дыхательной мускулатуры и стадии заболевания [25–27].

Результаты исследования и их обсуждение

– Несмотря на то, что данное заболевание было впервые описано более 100 лет назад, вопрос этиологии до сих пор остается открытым.

– Специфического лечения БДН в настоящее время не существует. Эдаравон, рилузол и паллиативная медицина способны продлить жизнь пациента лишь на несколько месяцев.

– В вопросе прогнозирования медицина далеко шагнула вперед, но остается нерешенной проблема сравнения течения БДН у больных с различным началом заболевания.

Заключение

Клинические и экспериментальные исследования в области генетики являются перспективным направлением в изучении данной патологии. Это позволит не только установить этиологию заболевания, но и создать новые подходы к лечению, что продлит жизнь больных и улучшит ее качество.

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: