Таргетная терапия рака почки: что это такое, как проводят, осложнения

Таргетная терапия рака почки: вопросы, требующие дальнейших исследований

При раке почки эффективны многие препараты, их можно назначать в различной последовательности и в разной комбинации. Зачастую решающее значение может иметь то обстоятельство, к какой группе прогноза относится пациент. Имея в распоряжении современные препараты таргетной терапии, различающиеся по механизму действия, эффективности и токсичности, можно выбрать оптимальную схему лечения в каждом индивидуальном случае, обеспечив пациенту максимальную эффективность и переносимость. Тем не менее у онкоурологов по-прежнему остаются без ответа многие вопросы, требующие проведения дальнейших исследований. Об этом говорили выступавшие на сателлитном симпозиуме компании Pfizer, проходившем в рамках XIV Международного конгресса Российского общества онкоурологов.

Высокий риск рецидива почечно-клеточного рака после оперативного лечения и адъювантная терапия

Александр Михайлович Попов,
к.м.н., заведующий отделением онкоурологии ФГБУ «ЦКБ с поликлиникой»
Управделами Президента РФ

Первый доклад А.М. Попов начал с того, что, несмотря на все усилия онкологов и диагностической службы, которая сейчас все чаще выявляет рак почки на ранних стадиях, по-прежнему у 20–40% больных развивается рецидив заболевания либо появляются отдаленные метастазы, что, безусловно, влияет на результаты лечения, качество жизни и общую выживаемость (ОВ). Риск рецидива после нефрэктомии, безусловно, зависит от стадии почечно-клеточного рака (ПКР). Чем выше стадия опухоли, тем больше вероятность появления метастазов и снижения отдаленных результатов выживаемости.

Доля пациентов, у которых высокий риск развития рецидива, согласно критериям UISS, составляет около 15%. Низкий риск развития рецидива – всего лишь у 9,5%. Было проведено большое количество исследований, посвященных адъювантному значению ингибиторов тирозинкиназ для больных после хирургического лечения. В них включались пациенты как промежуточного, так и промежуточно-высокого и очень высокого риска, у которых уже есть поражение лимфоузлов.

Исследование ASSURE, изучавшее значение препаратов сунитиниба и сорафениба, сравнивало их со значением плацебо у больных неметастатическим ПКР. Критерием включения в исследование была стадия T1b или более, любая стадия N. То есть в эту группу вошли пациенты низкого риска. Именно поэтому препараты сунитиниб и сорафениб не продемонстрировали какого-либо эффекта в отношении безрецидивной выживаемости.

Исследование PROTEC изучало значение препарата пазопаниб в дозе 600 мг по сравнению с плацебо у пациентов с неметастатическим ПКР. И здесь не было продемонстрировано преимуществ безрецидивной выживаемости.

На недавнем ESMO были доложены результаты исследования SORCE, рассматривавшего значение сорафениба в различные промежутки времени, т.е. препарат назначался либо в течение года, либо в течение трех лет после радикального хирургического лечения. По результатам этого исследования также не было получено различия в безрецидивной выживаемости.

Единственное исследование, показавшее преимущества при назначении препарата в адъювантном режиме, – это S-TRAC, в котором изучался сунитиниб в сравнении с плацебо. В исследование включались пациенты высокого и очень высокого риска, начиная со стадии T3 и более, с возможным поражением лимфоузлов. Так же, как и в других исследованиях, пациентам назначался препарат сунитиниб в течение года. Большая часть пациентов, включенных в исследование, относилась к очень высокому риску развития рецидива заболевания. Сунитиниб продемонстрировал достоверное различие в безрецидивной выживаемости по сравнению с плацебо. Преимущество составило более года. А при разделении этих пациентов на подгруппы, при выделении группы очень высокого риска, преимущество увеличилось до 2,2 года, что для этой категории больных является достаточно большим промежутком времени.

Если посмотреть на подгрупповой анализ беспрогрессивной выживаемости, то оказалось, что целесообразнее назначение препарата в адъювантном режиме со статусом ECOG 0 (это очень высокий риск по критериям UISS – стадия Т3 с низкой степенью дифференцировки) и пациентам с поражением лимфоузлов. Эти результаты имели значение при выборе дальнейшей тактики лечения.

Профиль безопасности препарата сунитиниб в этом исследовании не отличался от того профиля токсичности, который нам уже знаком при его использовании у больных с распространенным ПКР. Опыт использования препарата составляет много лет, и специалисты уже знают, как справляться с нежелательными явлениями – артериальной гипертензией (АГ) и гастроинтестинальной токсичностью. Их возможно корригировать при правильном мониторировании побочных эффектов.

При оценке ОВ в этом исследовании при первом анализе не было получено различий. При последующей оценке, которая состоялась в январе 2017 г., кривые уже начали расходиться. Возможно, в итоге назначение сунитиниба в адъювантном режиме покажет преимущества в отношении ОВ, но надо дождаться последующего анализа этих подгрупп больных.

На сегодняшний день при поиске маркеров эффективности препарата при назначении в адъювантном режиме были получены следующие данные. Оценивали экспрессию PD-L1, CD-4, CD-8, CD-68. Выявлено, что инфильтрация CD-68 Т-клетками опухолевой ткани может быть расценена как вероятный биомаркер эффективности адъювантной терапии. Возможно, в последующем он войдет в клиническую практику.

Помимо этого оценивалась различная сигнатура, основанная на экспрессии 16 генов, ассоциированная с развитием ПКР. В исследовании система была валидизирована, и авторы сделали вывод, что наличие высокого уровня экспрессии генов показало корреляцию с вероятностью развития рецидива ПКР. Конечно, полученный результат требует дальнейшего изучения. Поиск маркеров – это важная тема, которая не дает покоя специалистам. Они надеются получить ингибиторы, препараты, которые основываются не только на данном преимуществе, но и на результатах генетических анализов.
Сегодня продолжаются исследования по адъювантной терапии, в том числе препаратов онкологической направленности, но результатов еще нет. Пока есть только данные по эффективности препарата Сутент в отношении адъювантной терапии при ПКР высокого и очень высокого риска.

Заключение

Итак, каковы клинические рекомендации по адъювантной терапии в отношении распространенного ПКР? Пациентам, которым ставится диагноз распространенного ПКР, рекомендуется назначать комбинацию иммуноонкологических препаратов. В рамках возможностей последовательных назначений использование Сутента в качестве адъювантной терапии нисколько не противоречит этой концепции. Сначала используется ингибитор тирозинкиназ, в последующем, если пациент все-таки будет прогрессировать, возможно назначение препарата с другим механизмом действия –
иммуноонкологического, каковым является Сутент.

Читайте также:
Рак полости рта, дна и слизистой оболочки (орофарингеальный, плоскоклеточный, меланома, саркома Капоши): восстановление после лучевой терапии

Клинический опыт последовательной терапии метастатического ПКР

В следующем докладе А.М. Попов представил клинический опыт последовательной терапии метастатического ПКР. В 2013 г. в клинику ЦКБ был госпитализирован пациент 63 лет с диагнозом «рак левой почки cT3N0M1». Локализация метастатических очагов – поражение костей таза и позвоночник. Были жалобы на тянущие боли в области крестца при нагрузке, не требующие анальгетиков. При обследовании выявили достаточно большой опухолевый очаг в левой почке, поражение подвздошной кости, разрушение 12-го грудного позвонка. Фактор неблагоприятного прогноза был лишь один – выявление опухоли в почке с отдельными метастазами. Группа промежуточного прогноза.

На первом этапе пациенту выполнили лапароскопическую нефрэктомию. Результаты операции гистологически подтвердили светлоклеточную форму рака почки. На тот момент в рекомендациях можно было использовать ингибиторы тирозинкиназ, и был назначен препарат пазопаниб в первой линии терапии. Достаточно неплохой ответ был получен на терапию пазопанибом, на которой больной находился 18 месяцев. Но затем было выявлено прогрессирование и появление очагов в легких.

По возможностям 2014 г. было два варианта: назначить акситиниб или поменять его на эверолимус. Сегодня на второй линии терапии есть три различных варианта: иммуноонкологические препараты, другие ингибиторы тирозинкиназ и комбинация «ленватиниб + эверолимус». Пациенту рекомендовали акситиниб во второй линии, потому что препарат показал свою эффективность в исследовании AXIS по сравнению с сунитинибом, который был эффективен в подгруппе, получавшей ингибитор тирозинкиназ в первой линии. Но, к сожалению, когда пациент с этими рекомендациями уехал домой, по месту жительства на второй линии терапии ему вместо акситиниба выдали эверолимус. Пациент принимал его в течение пяти месяцев, и потом были зарегистрированы признаки прогрессирования заболевания, появление новых очагов в легких. Встал вопрос: что делать дальше?

В то время не было ни комбинации «ленватиниб + эверолимус», ни иммуноонкологических препаратов. Поэтому врачи по-прежнему настаивали на терапии акситинибом, вспоминает А.М. Попов. «Даже сейчас, спустя несколько лет, оглядываясь назад, я бы все равно выбрал препарат акситиниб», – говорит докладчик. Во-первых, пациент неплохо отвечал на терапию пазопанибом, она продолжалась 18 месяцев против той медианы выживаемости без прогрессирования, которую получали в рандомизированном исследовании. Во-вторых, он достаточно хорошо переносил пазопаниб. Болезнь прогрессировала медленно – появились лишь новые мелкие очаги в легочной ткани.

В этой ситуации акситиниб мог оказать наибольший эффект. Немаловажный плюс при сравнении с другими препаратами – низкотоксичный профиль, такой же, как у ниволумаба. Но насколько эффективным окажется назначение ниволумаба у подобных пациентов, трудно предполагать. По данным исследования CheckMate-025, на иммуноонкологические препараты реагируют около 30% больных, у остальных 70% продолжается прогрессирование болезни. Поиск маркеров, в частности PDL-экспрессии, никак не отвечает на вопрос, будет ли эффективна терапия у подобных пациентов или она окажется без эффекта. Кроме того, можно говорить о том, что ниволумаб наиболее эффективен в группе неблагоприятного прогноза. Попов напомнил, что наш пациент относится к группе промежуточного или даже благоприятного прогноза.

Пациенту был назначен акситиниб, который он принимает по сей день. Видна продолжающаяся стабилизация со стороны 12-го позвонка, практически полная
регрессия очагов в легких и значимое уменьшение очага в подвздошной кости. Длительность наблюдения за пациентом составила уже 74 месяца. На терапии акситинибом он находится более четырех лет.

Таргетная терапия при раке почек

В развитии современной онкологии огромную роль играет молекулярная генетика. Существуют анализы, которые помогают обнаружить вещества, необходимые раковым клеткам для выживания, быстрого размножения, «маскировки» от иммунной системы. Знания об этих веществах помогли создать препараты, которые могут их заблокировать, тем самым остановив рост опухоли. Такие препараты называют таргетными, от английского слова target — «цель», «мишень». В отличие от химиопрепаратов, они действуют прицельно на раковые клетки.

В настоящее время таргетная терапия бурно развивается. Многие новые препараты проходят клинические испытания, многие уже применяются для лечения пациентов. Некоторые можно использовать при раке почки.

В каких случаях при раке почек назначают таргетную терапию?

Основное показание к назначению таргетных препаратов при злокачественных опухолях почек — неэффективность химиотерапии. Таргетная терапия часто применяется при запущенных злокачественных опухолях на поздних стадиях. Она не предназначена для того, чтобы вылечить рак, но может уменьшить размеры опухоли, замедлить ее рост — это помогает увеличить продолжительность жизни пациента.

Другая сфера применения таргетных препаратов при раке почки — в качестве адъювантной терапии после хирургического лечения. Препарат под названием сунитиниб помогает предотвратить рецидив.

Таргетные препараты при раке почки назначают, как правило, в режиме монотерапии. Одни из них нужно принимать в таблетках, другие вводят внутривенно. Если препарат не работает, его отменяют и назначают другой.

Таргетная терапия при злокачественных опухолях почек пока изучена недостаточно, нельзя сказать, какое лекарство будет работать лучше всего в данном случае, стоит ли их комбинировать, чтобы усилить эффект, и если стоит, то как это правильно делать. Эти нюансы еще предстоит выяснить в ходе исследований.

Какие препараты применяют?

При раке почки применяют таргетные препараты, которые обладают разными механизмами действия, могут блокировать разные вещества.

Сунитиниб

Механизм действия. Данный препарат блокирует образование новых сосудов (ангиогенез), которые опухоль «выращивает», чтобы обеспечить себя кислородом и питательными веществами. Также он ингибирует белки-тирозинкиназы, которые помогают раковым клеткам расти и выживать. Принимают в виде таблеток.

  • Жидкий стул.
  • Тошнота.
  • Изменение цвета кожи и волос.
  • Снижение уровня лейкоцитов и эритроцитов в крови (как следствие, анемия, снижение иммунитета и повышенный риск инфекции).
  • Повышение артериального давления.
  • Повышенная утомляемость.
  • Снижение уровня гормонов щитовидной железы.
  • Повышенная кровоточивость.
  • Сердечная недостаточность.
Читайте также:
Дольковый рак молочной железы (мультицентричный инфильтр, инвазивный): степени злокачественности, стадии и прогноз

Сорафениб

Механизм действия. Так же, как и сунитиниб, блокирует тирозинкиназы и рост новых сосудов. Препарат выпускается в таблетках, принимать при раке почки его нужно два раза в день.

  • Повышенная утомляемость.
  • Сыпь на коже.
  • Повышенное артериальное давление.
  • Жидкий стул.
  • Отечность, боль, покраснение и пузыри на ладонях и подошвах (синдром «руки-стопы»).

Эверолимус

Механизм действия. Эверолимус блокирует белок mTOR, который активирует размножение раковых клеток. Обычно его используют в качестве препарата второй линии при запущенном раке почек, если пациенту не помог сорафениб и сунитиниб. Эверолимус принимают в виде таблеток один раз в день.

  • Снижение иммунитета и повышенный риск инфекций.
  • Язвы во рту.
  • Сыпь на коже.
  • Жидкий стул.
  • Снижение аппетита.
  • Тошнота.
  • Отеки на ногах.
  • Повышенная утомляемость.
  • Повышение уровня холестерина и сахара в крови.
  • Редкий серьезный побочный эффект — поражение легких, которое проявляется в виде одышки и других симптомов.

Темсиролимус

Механизм действия. Так же, как эверолимус, блокирует белок mTOR. Этот препарат часто применяют у пациентов с запущенным прогрессирующим раком почки, у которых плохой прогноз ввиду тех или иных факторов. Темсиролимус назначают в виде внутривенных инъекций, вводят один раз в неделю.

Побочные эффекты во многом напоминают таковые у эверолимуса:

  • Язвы во рту.
  • Повышенная утомляемость, слабость.
  • Сыпь на коже.
  • Отеки на лице и на ногах.
  • Снижение аппетита.
  • Тошнота.
  • Повышение уровня холестерина и сахара в крови.

Пазопаниб

Механизм действия. Препарат блокирует рост новых кровеносных сосудов в опухоли и белки-тирозинкиназы. Принимают в таблетках, один раз в сутки.

  • Жидкий стул.
  • Тошнота.
  • Повышенное артериальное давление.
  • Головные боли.
  • Нарушение работы печени.
  • Уменьшение количества лейкоцитов в крови и снижение иммунитета.
  • Повышенная кровоточивость, ухудшение заживления ран.
  • Аритмии сердца.

Во время лечения пазопанибом нужно контролировать ЭКГ и функции печени (биохимический анализ крови).

Бевацизумаб

Механизм действия. Препарат блокирует рост новых кровеносных сосудов. Эффективность повышается в сочетании с интерфероном-альфа (иммунопрепарат). Вводят бевацизумаб внутривенно.

  • Повышенное артериальное давление.
  • Головные боли.
  • Слабость, повышенная утомляемость.
  • Редко возникают нарушения работы сердца, повышенная кровоточивость, повреждение стенки кишечника.

Акситиниб

Механизм действия. Блокирует ферменты-тирозинкиназы и рост новых кровеносных сосудов. Обычно его применяют как препарат второй линии, если до этого не помогли другие лекарства. Принимается в виде таблеток два раза в день.

  • Тошнота и рвота.
  • Слабость, повышенная утомляемость.
  • Повышение артериального давления.
  • Ухудшение свертываемости крови.
  • Иногда нарушается функция печени.
  • Ухудшение функции щитовидной железы (необходим контроль во время лечения).

Ленватиниб

Механизм действия. Блокирует тирозинкиназы, рост сосудов, некоторые белки, которые активируют рост злокачественных опухолей. Обычно применяется в сочетании с эверолимусом в качестве препарата второй линии, если другие лекарства не помогли. Ленватиниб принимают в капсулах один раз в сутки.

  • Боль в мышцах и суставах.
  • Повышенная утомляемость.
  • Жидкий стул (в редких случаях возникает тяжелая диарея).
  • Тошнота и рвота.
  • Снижение аппетита.
  • Повышенное артериальное давление.
  • Потеря веса.
  • Редко встречаются тяжелые осложнения: нарушение работы сердца, печени, почек, сильное повышение артериального давления, кровотечения, образование тромбов, повреждение стенки кишки.

Кабозантиниб

Механизм действия. Блокирует ферменты-тирозинкиназы, в том числе те, которые нужны для формирования в опухолевой ткани новых сосудов. Препарат второй линии, применяется, когда не помогло другое лечение. Кабозантиниб принимают в таблетках один раз в день.

  • Тошнота и рвота.
  • Жидкий стул.
  • Повышенная утомляемость.
  • Повышенное артериальное давление.
  • Плохой аппетит и снижение веса.
  • Запоры.
  • Синдром «кисть-стопа».
  • Редко встречаются более серьезные побочные эффекты: сильные кровотечения, тромбы, тяжелая диарея, повреждение стенки кишечника.

Преимущества таргетной терапии при раке почки

Главный недостаток классической химиотерапии в том, что химиопрепараты атакуют не только раковые, но и здоровые клетки, если они активно размножаются. В первую очередь страдают: красный костный мозг, кожа и волосяные фолликулы, слизистые оболочки. Таргетные препараты действуют прицельно, поэтому у них меньше побочных эффектов, они менее выражены. Тяжелые осложнения встречаются редко.

При этом таргетные препараты зачастую эффективны там, где классические химиопрепараты не справляются. Благодаря им лечение рака почки и других органов на поздних стадиях стало более эффективным. Пусть таких пациентов до сих пор чаще всего невозможно вылечить, но таргетная терапия помогает продлевать жизнь. Если удалось подарить онкобольному хотя бы еще один день — это уже победа. На практике зачастую речь идет о более существенных сроках.

Стоимость таргетной терапии в «Евроонко»

Стоимость курса таргетной терапии — от 150 тыс. р.

Для подробного расчета получите консультацию врача.

Врачи «Евроонко» добились больших успехов в лечении рака на поздних стадиях. Наши пациенты получают наиболее современные химиопрепараты и таргетные препараты, качественное обезболивание и другие виды симптоматического лечения. Свяжитесь с нами, чтобы узнать больше.

Таргетная терапия рака почки

Дата публикации статьи – 17.06.2021

Более детальное и углубленное изучение молекулярных и генетических изменений, происходящих в опухолевых клетках, дало возможность ученым разработать новейшие лекарства для лечения рака почки.

Что такое таргетная терапия рака почки?

Слово “таргетная” происходит от английского target, т.е. цель. Одним словом таргетную терапию можно назвать целевой. Целью является злокачественный процесс. Т.е., используемые для таргетной терапии препараты, нацелены на “поиск” и уничтожение раковых клеток, при этом, не повреждая здоровые клетки организма, как это нередко наблюдается при химиотерапии.

Читайте также:
Можно ли на УЗИ увидеть рак кишечника, показывает ли метод диагностики болезнь

Механизм действия таргетных препаратов отличается от механизма действия химиопрепаратов, они нарушают деление и рост опухолевых клеток на молекулярном уровне, при этом минимально воздействуя на здоровые ткани организма. Таргетная терапия подтвердила свою эффективность в лечении рака почки там, где химиотерапия оказалась бесполезна.В настоящее время для таргетной терапии поздних стадий рака почки одобрено использование нескольких групп лекарств. Действие первой группы направлено на подавление ангиогенеза (процесса прорастания кровеносных сосудов в опухоль), препараты второй группы нацелены на блокирование других факторов роста опухоли.

Таргетная терапия рака почки ингибиторами ангиогенеза

Для нормального роста опухоли в ней должны формировать новые кровеносные сосуды, по которым к ее тканям будут доставляться питательные вещества и кислород. Раковые клетки вырабатывают огромное количество факторов роста, которые стимулируют формирование новых сосудов. Этот процесс носит название ангиогенеза. Действие ингибиторов ангиогенеза направлено на торможение этого процесса.

В 2005 и 2006 году для таргетной терапии было одобрено использование двух новейших лекарств этой группы: сорафениб тосулат и сунитиниб малат. Оба эти препарата прекращают процесс ангиогенеза. Они также известны под названием ингибиторы тирозинкиназы. Ингибиторы тирозинкиназы представляют собой маленькие по размеру вещества, которые легко проникают в клетки, блокируют фермент тирозинкиназу и тем самым нарушают жизнедеятельность раковых клеток. Они не только блокируют образование новых сосудов, но влияют и на сами раковые клетки, замедляя их деление и рост.

Таким образом, с помощью этих лекарственных средств таргетной терапии удается добиться замедления роста опухоли и ее уменьшение в размере. У некоторых пациентов не происходит уменьшение опухоли в размере, но при этом на долгое время удается остановить ее рост.

Сорафениб тосулат

Сорафениб это препарат, использующийся для таргетной терапии рака почки, который замедляющий прогрессию опухоли у некоторых пациентов. Он блокирует не только ангиогенез но рост и деление раковых клеток. Преимущество этого лекарства – существует его таблетированная форма, поэтому его можно принимать внутрь.

Наиболее частые побочные эффекты таргетной терапии данным препаратом: утомляемость, сыпь, диарея, повышение артериального давления, синдром красных рук и ног (покраснение, отечность и болезненность ладоней и ступней).

Сунитиниб

Сунитиниб, который также является препаратом таргетной терапии рака почки, блокирует жизнедеятельность раковых клеток, но механизм его действия отличается от сорафениба. Данный препарат таргетной терапии рака почки также позволяет уменьшить размер опухоли и замедлить ангиогенез, принимается в виде таблеток внутрь.

Возможные побочные эффекты: повышенная утомляемость, повышение артериального давления, рвота, диарея, изменение цвета волос и кожи, слабость, снижение уровня эритроцитов и лейкоцитов в крови, склонность к кровоточивости, снижение уровня гомонов щитовидной железы и др.

Другие лекарства, используемые для таргетной терапии рака почки, включают в себя: темсиролимус, эверолимус, пазопаниб и др.

Таргетная терапия рака почки моноклональными антителами

Несмотря на активное внедрение ингибиторов тирозинкиназы и отличные результаты лечения рака почки на поздних стадиях данными препаратами, все еще сохраняются некоторые проблемы их использования. А именно непродолжительный эффект лечения и нередко развитие осложнений, которые делают невозможным дальнейшее их применение.

Поэтому альтернативной ингибиторам ангиогенеза могут стать моноклональные антитела. За последние десятилетия было разработано несколько препаратов данной группы, которые дают надежду на получение хороших результатов таргетной терапии рака почки. В настоящее время интерес врачей сфокусирован на таком лекарстве как Бевацизумаб.

Моноклональные антитела – то это такое? Антитела – это белки, вырабатываемые иммунной системой человека и участвующие в борьбе с инфекцией и другими инородными агентами, попадающими в организм. В настоящее время ведутся активные исследования, посвященные использованию моноклональных антител для таргетной терапии рака почки.

Авастин (Бевацизумаб) был одобрен для таргетной терапии рака почки в 2009 году. Этот препарат избирательно связывается опухолевыми факторами, предотвращая их, предотвращая их стимулирующее действие на рост опухоли и ее сосудов. Таким образом, снабжение опухоли питательными веществами и кислородом нарушается, что приводит к замедлению ее роста. Этот препарат вводится внутривенно один раз в две недели. Бевацизумаб может использоваться после предшествующей иммунотерапии или же в комбинации с интерлейкинами, что позволяет добиться максимального эффекта таргетной терапии рака почки.

Лечение моноклональными антителами относительно хорошо переноситься пациентами, побочные эффекты менее выражены в сравнении с терапией интерлейкинами или ингибиторами ангиогенеза.

Опыт применения таргетных препаратов у больных метастатическим раком почки

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: метастатический рак почки, таргетная терапия, сунитиниб

Лечение больных раком почки является одной из актуальных проблем онкоурологии. Рак почки занимает ведущее место в структуре онкоурологических заболеваний, а по темпам прироста заболеваемости стоит на втором месте среди онкологических заболеваний. В России за 2011 г. выявлено около 20 тысяч больных со злокачественными новообразованиями почки [1].

Основным методом лечения рака почки остается хирургический, но, по данным статистики, у большого количества больных, перенесших радикальные операции, в последующем диагностируется прогрессирование заболевания. В последние годы использование таргетных препаратов позволило достичь безусловных успехов в лечении пациентов с метастатическим раком почки. Быстро развивающаяся практика лечения таргетными препаратами дает надежду тяжелой категории больных метастатическим раком почки на продление жизни и улучшение контроля над заболеванием.

Несмотря на то что уже существуют рекомендации последовательного назначения таргетных препаратов с учетом прогноза заболевания, в большом количестве случаев приходится подбирать терапию индивидуально, оценивая эффективность препарата и реакции каждого больного. Проиллюстрируем эти утверждения конкретными клиническими примерами.

Клинический случай 1

Этот клинический случай представляет, на наш взгляд, типичный пример развития заболевания у больных раком почки.

Читайте также:
Как выглядит рак легких на рентгене, показывает ли снимок центральный тип опухоли

Больной А., диагноз: «рак правой почки Т3N0M0».

Диагноз установлен в ноябре 2011 г. при обследовании по поводу жалоб на боли в правом подреберье. Компьютерная томография (КТ) показала опухоль в правой почке 90 × 70 мм с прорастанием капсулы почки. Радикальная нефрэктомия справа произведена 14.02.2012. Гистологическое заключение № 7417-33/12-10: почечно-клеточный светлоклеточный рак.

В октябре 2012 г. на КТ выявлено прогрессирование заболевания: метастазы в легкие, внутригрудные лимфоузлы. Статус по шкале оценки общего состояния онкологического больного Восточной объединенной группы онкологов (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 0–1, прогноз расценен как неблагоприятный. С учетом гистологического типа опухоли больному назначена таргетная терапия сунитинибом 50 мг/сут с 28.11.2012. Лечение переносил удовлетворительно. Побочные эффекты были выражены умеренно (1-я степень), в основном они проявлялись кожной токсичностью и изжогой. Больной получал терапию антацидами с положительным эффектом. С целью коррекции кожных реакций были назначены увлажняющие кремы. Уменьшения дозы препарата не потребовалось. Больной продолжил лечение.

Контрольное обследование (КТ органов грудной и брюшной полости) через два месяца показало уменьшение размеров очагов в легких. Новые очаги не выявлены. Это было расценено как частичный ответ на проводимую терапию.

При последующих контрольных обследованиях признаков прогрессирования заболевания не определялось. Больной получает терапию сунитинибом по настоящее время (в течение 12 месяцев), переносимость оценивается как хорошая. С учетом хорошего клинического эффекта проводимой терапии и умеренных токсических проявлений решено продолжить терапию сунитинибом в дозе 50 мг/сут.

Клинический случай 2

Больной Т., 1950 г.р. Рак правой почки Т2N0M0, диагноз установлен в 2002 г.

30.05.2002 выполнена радикальная нефрэктомия справа. Гистологическое заключение: светлоклеточный почечно-клеточный рак. Послеоперационный период протекал без осложнений. В дальнейшем проводилось динамическое наблюдение за пациентом.

В апреле 2010 г. больной отметил появление кровянистых выделений из полости носа. При осмотре у оториноларинголога в поликлинике заподозрена опухоль левой половины носовой полости. Больной поступил в лор-отделение онкологического стационара для морфологической верификации диагноза. На момент поступления в стационар у больного в связи с участившимися носовыми кровотечениями отмечалась анемия 1-й степени. При неоднократных попытках пункции опухоли левой половины носа гистологический материал получен не был, установить морфологию опухоли не удалось. Продолжала усугубляться анемия (гемоглобин 92 г/л). Больному была выполнена передняя тампонада левой половины носовой полости. По данным КТ органов грудной клетки и брюшной полости определены множественные метастазы в легкие, метастаз в единственную левую почку (рис. 1).

Больной выписан под наблюдение онколога по месту жительства с рекомендациями симптоматической терапии. Несмотря на то что морфологического материала получено не было, опухоль в носовой полости, очаговые образования в легких и опухоль в единственной левой почке были расценены как метастазы почечно-клеточного рака. Единственным вариантом лечения на тот момент в условиях онкодиспансера была иммунотерапия интерфероном, который и был назначен больному в дозе 6 млн ЕД 3 раза в неделю подкожно.

Лечение больной переносил удовлетворительно, отметил значительное уменьшение кровянистых выделений из полости носа. Боли уменьшились. Признаков увеличения опухолевых очагов в легких и единственной левой почке не было выявлено. Однако полностью кровянистые выделения не прекратились, что сопровождалось снижением уровня гемоглобина до 87 г/л. С целью коррекции анемии были назначены эритропоэтины и препараты железа, а также продолжена гемостатическая терапия. Это дало положительный эффект: уровень гемоглобина поднялся до 95 г/л.

В марте 2011 г. больной был срочно госпитализирован в стационар с профузным носовым кровотечением. По жизненным показаниям 05.03.2011 выполнена перевязка наружной сонной артерии слева. Кровотечение остановлено. На момент госпитализации лечение интерфероном продолжалось в течение 10 месяцев.

24.03.2011 выполнена электрорезекция опухоли левой половины носовой полости. При гистологическом исследовании выявлена хемодектома с поверхностным некрозом новообразования. Препараты были отправлены на иммуногистохимическое исследование, по результатам которого установлена принадлежность опухоли к светлоклеточному почечно-клеточному раку. С учетом данных гистологии больному назначена таргетная терапия бевацизумабом и интерфероном с июля 2011 г. Статус по ECOG – 0–1. Лечение переносил удовлетворительно. Так как носовые кровотечения были купированы, уровень гемоглобина повысился до 132 г/л. Терапия продолжалась в течение 5 месяцев.

В ноябре 2011 г. выявлены метастазы во внутригрудные лимфоузлы (по данным КТ органов грудной клетки). Метастазы в легкие и левую почку были без динамики. Было принято решение о смене таргетного препарата. С ноября 2011 г. начата терапия сорафенибом 800 мг/сут. Лечение больной переносил удовлетворительно в течение 4 месяцев.

Однако при контрольном осмотре в феврале 2012 г. выявлены метастазы в ткани передней стенки брюшной полости. Диагноз подтвержден ультразвуковым исследованием (УЗИ), выполнена тонкоигольная пункция этих очагов под контролем УЗИ (рис. 2). Гистологическое заключение № 3094-99: почечноклеточный рак. Лечение сорафенибом прервано.

По семейным обстоятельствам больной не явился на контрольный прием сразу после получения результатов пункции. При следующем обращении в мае 2012 г. выявлены умеренный рост очагов в мягких тканях передней стенки брюшной полости (по данным УЗИ) и увеличение внутригрудных лимфоузлов (по данным КТ органов грудной клетки).

Учитывая прогрессирование болезни после двух линий таргетной терапии, больному назначена терапия ингибитором mTOR (mammalian target of rapamycin – мишень рапамицина в клетках млекопитающих) эверолимусом 10 мг/сут с мая 2012 г. Лечение больной переносил удовлетворительно. Однако при очередном обследовании в сентябре 2012 г. выявлено прогрессирование заболевания: появление нового очага и увеличение ранее определяемых метастатических очагов в мягких тканях передней брюшной стенки и метастаза в единственную левую почку. Таким образом, терапия эверолимусом продолжалась около 4 месяцев и была прервана в связи с прогрессированием заболевания. Общее состояние больного оставалось удовлетворительным (оценка по ECOG – 0).

Читайте также:
Мезотелиома плевры (доброкачественная, эпителиоидная): симптомов, 1-4 стадия, лечение, профилактика, сколько живут

С учетом прогрессирования заболевания и удовлетворительного общего состояния больного решено продолжить таргетную терапию. Был выбран сунитиниб с учетом наиболее широкого спектра действия препарата на тирозинкиназы, а также на все известные рецепторы к факторам роста тромбоцитов (platelet-derived growth factor, PDGF) и эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF), участвующие в процессе роста опухоли, патологическом ангиогенезе и метастазировании [2–4].

С сентября 2012 г. больной начал принимать сунитиниб в дозе 50 мг/сут. Лечение переносил удовлетворительно с умеренными проявлениями артериальной гипертонии.

При контрольном обследовании у больного в ноябре 2012 г. отмечена положительная динамика: уменьшились размеры очагов в мягких тканях и очага в единственной левой почке. КТ органов грудной клетки показало уменьшение внутригрудных лимфоузлов, что было расценено как частичный ответ. С учетом этих данных и хорошей переносимости препарата лечение продолжено в той же дозе.

При контрольном обследовании в январе 2013 г. выявлена стабилизация заболевания, решено продолжить терапию сунитинибом 50 мг/сут. В настоящее время больной продолжает прием сунитиниба 50 мг/сут с положительной динамикой и удовлетворительной переносимостью лечения в течение 14 месяцев.

Данный клинический пример подтверждает тот факт, что даже с учетом прогностических факторов предсказать ответ конкретного пациента на назначение препарата очень трудно. К счастью, арсенал таргетных препаратов в настоящее время позволяет достаточно эффективно лечить больных с метастатическим раком почки, добиваясь длительной стабилизации.

Следует подчеркнуть, что каждый больной метастатическим раком почки нуждается в индивидуальном подходе, кроме того, необходимо тщательно контролировать ход лечения таргетными препаратами. Несмотря на наличие рекомендаций по использованию таргетной терапии у таких больных с учетом прогностических факторов, реальные клинические ситуации не всегда позволяют следовать стандартным рекомендациям. Решающее значение имеет опыт врача, проводящего таргетную терапию, и его взаимодействие со специалистами, осуществляющими обследование пациента в контрольные сроки при проведении терапии, при условии строгого соблюдения этих сроков обследования, что особенно актуально для отечественной клинической практики.

Таргетная терапия: принцип действия, показания и возможные осложнения

Что такое таргетная терапия?

Таргетная терапия – это новый современный вид лечения, который направлен на борьбу с опухолевыми клетками. Название методики произошло от английского слова «target», обозначающего «цель» или «мишень». Отличие этого вида лечения от химиотерапии состоит в том, что таргетные препараты действуют направленно на молекулы, участвующие в канцерогенезе, то есть, в процессе образования опухоли. А химиотерапия действует на все активно делящиеся клетки – и на опухолевые, и на нормальные. Поэтому при таргетной терапии здоровые ткани не повреждаются, что позволяет минимизировать побочные действия противоопухолевого лечения.

Первые таргетные препараты были разработаны в 80–90-х годах 20 века. Это антистероидные препараты: антиэстрогены и антиандрогены, то есть это гормональная терапия. Определить принадлежность таргетных препаратов можно по их названию: моноклональные антитела имеют окончание МАБ, малые молекулы ингибиторы киназ – ИБ.

Что такое моноклональные антитела?

Моноклональные антитела – это крупные белковые молекулы натурального происхождения. Они действуют на поверхности клеток, блокируя рецепторы к факторам роста. К ним относятся: трастузумаб, пертузумаб, цетуксимаб, панитумумаб, афлиберцепт, ритуксимаб. Это международные запатентованные названия препаратов. Они могут иметь торговые названия, которые присваиваются производителями, но если внимательно изучить упаковку, то можно найти их международные названия.

Что такое малые молекулы?

Малые молекулы – это полностью синтезированные химические вещества. Они способны проникать внутрь клетки и воздействовать на различные мишени, тем самым блокируя деление клетки. К ним относятся: афатиниб, иматиниб, гефитиниб, эрлотиниб, сунитиниб, лапатиниб, сорафениб, темсиролимус, эверолимус, пазопаниб, кризотиниб, дабрафениб.

Как применяется таргетная терапия?

Таргетная терапия может использоваться как самостоятельный метод лечения и в комбинации с химиотерапией, гормональной терапией или иммунной терапией. Моноклональные тела вводятся внутривенно один раз в 2–3 недели. Малые молекулы принимаются в виде таблетированных препаратов ежедневно. Прием таргетных препаратов может быть продолжительным – пока терапия действует, и нет прогрессирования заболевания.

Какие преимущества у таргетной терапии?

Достоинствами таргетной терапии являются:

  • прицельное, точечное влияние на причину патологии;
  • сравнительная хорошая переносимость;
  • минимальный набор побочных явлений;
  • возможность сочетания разных лекарственных средств;
  • удобство применения – таргетные препараты имеют таблетированную форму, их можно принимать дома и не находиться в стационаре.

Какие недостатки у таргетной терапии?

Процесс создания препаратов на основе моноклональных антител сложный и дорогостоящий. Предполагалось, что такой молекулярно нацеленный механизм действия поможет уменьшить сопутствующую побочную патологию. Однако достигнуть этого результата при помощи таргетной терапии удалось не полностью. Оказалось, что мишени, которые блокируются в опухолевых клетках, имеют и свое физиологическое назначение в нормальных клетках. Поэтому при их блокировке возникают побочные действия, которые ранее не были известны при проведении химиотерапии.

Зачем определять мутации генов при назначении тергетных препаратов?

Все изменения в опухолевых клетках, так или иначе, связаны с мутацией определенных генов. Сегодня изучено более десятка таких мутаций, что позволило разработать таргетные препараты, снижающие влияние этих факторов. При этом таргетная терапия должна быть подобрана, исходя из имеющейся у пациента той или иной мутации гена. Ведь при одном и том же заболевании возможен разный набор мутаций и потребуется назначение разных препаратов.

Чтобы таргетная терапия попала в цель – должна быть установлена мишень, поэтому для определения возможностей таргетной терапии назначается выполнение молекулярно-генетического или иммуногистохимического анализа. Задача этих исследований – выявление наиболее частых мутаций, которые могут послужить мишенью для таргетных препаратов. Если такие мутации обнаружены, то назначается таргетная терапия. Если никаких мутаций не выявлено, то будет назначаться другой вид противоопухолевого лечения. В некоторых случаях необходимо сочетать несколько видов противоопухолевого лечения.

Читайте также:
Рак мочеточника у женщин и мужчин (уротелиальный high grade): что такое, симптомы, причины, питание, лечение, профилактика

Таргетная терапия при раке молочной железы

Для назначения гормональной терапии пациентам со злокачественными новообразованиями молочной железы рекомендуется выполнение иммуногистохимического исследования для определения рецепторов эстрогенов и прогестеронов. Определение экспрессии HER2 и введение препаратов трастузумаб, пертузумаб, лапатиниб. Также пациентам с заболеванием молочной железы рекомендуется проведение анализа крови на BRCA мутацию, для решения вопроса о назначении терапии препаратом олапариб. В зависимости от биологического вида опухоли лечение может быть разным.

Таргетная терапия при раке легкого

При раке легкого пациентам рекомендуется проведение молекулярно-генетического исследования для определения мутаций:

  • EGFR – для назначения таких препаратов, как гефитиниб, эрлотиниб, афатиниб, осимертиниб;
  • ALK – для назначения терапии кризотинибом, церитинибом, алектинибом;
  • ROS 1 – для назначения терапии кризотинибом;
  • BRAF V600E – позволяет поставить вопрос о назначение терапии дабрафенибом.

Назначение бевацизумаба и пембролизумаба не требует определение каких-либо мутаций. Бевацизумаб может назначаться пациентам только с аденокарциномой легкого, пембролизумаб только при неплоскоклеточном, немелкоклеточном раке легкого без активирующих мутаций.

Таргетная терапия при колоректальном раке

При опухолях кишечника необходимо выполнение молекулярно-генетического исследования для определения мутаций KRAS, NRAS, BRAF. В зависимости от наличия или отсутствия этих мутаций рекомендуется назначение препаратов цетуксимаб, панитумумаб, бевацизумаб и афлиберцепт. Выявление мутации BRAF дает возможность назначить дабрафениб и траметиниб.

Для назначения препаратов регорафениб и рамуцирумаб выявление мутаций не требуется. Однако они показаны только во второй и последующих линиях лечения. Также пациентам с заболеванием кишечника рекомендуется выполнение иммуногистохимического исследования для выявления микросателлитной нестабильности, которая позволяет назначить терапию препаратом пембролизумаб.

Таргетная терапия при опухолях головы и шеи

При опухолях головы и шеи возможно назначение такого препарата как цетуксимаб. В отличие от опухолей кишечника в данной ситуации пациентам не требуются исследования для выявления каких-либо мутаций. И этот препарат может назначаться одновременно с проведением лучевой терапии.

Таргетная терапия при раке яичника

Пациентам с заболеваниями яичников, особенно с рецидивирующими, назначается терапия препаратом бевацизумаб в комбинации с химиотерапией. Также возможно назначение в самостоятельном, поддерживающем режиме, независимо от каких-либо мутаций. Новым препаратом для лечения опухолей яичников является олапариб. Для его назначения необходимо выполнить анализ крови на BRCA мутацию.

Таргетная терапия при меланоме

При меланоме рекомендовано назначение молекулярно-генетического исследования на определение мутации BRAF V600E и назначение препаратов дабрафениб и вемурафениб. Ипилимумаб назначается во второй и последующих линиях терапии независимо от мутации BRAF.

Таргетная терапия при раке почки

Опухоли почки – это особенное заболевание, поскольку при его лечении используются только таргетные препараты. И проведение анализа на определение каких-либо мутаций не требуется. Всем пациентам с заболеванием почки возможно назначение таргетных препаратов.

Какие осложнения возможны при применении таргетной терапии?

Таргетные препараты работают более эффективно, чем химиотерапия. Но они все-таки могут влиять на работу нормальных клеток и, соответственно, вызывать побочные действия. Поэтому терапия таргетными препаратами должна проводиться под контролем врача-онколога.

Со стороны сердечнососудистой системы могут наблюдаться: повышение артериального давления, аритмия, тромбозы, инфаркт миокарда, миокардиты, периокардиты, кардимиопатия и сердечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы возможно появление инфильтратов в легких, интерстицального пневмонита, облитерирующего бронхиолита. В условиях нынешней эпидемиологической обстановки важно отличать осложнения таргетной терапии от возможных вирусных поражений легких.

Со стороны мочевыделительной системы возможно появление протеинурии, нефротического синдрома и почечной недостаточности.

Со стороны желудочно-кишечного тракта возможны диарея и перфорация кишечника.

Со стороны кожи частым побочным явлением становится сыпь.

Можно ли проводить таргетную терапии пожилым людям?

Пожилые люди часто подвергаются дискриминации в связи с возрастом. Многие исследования показали, что таргетная терапия показана данной группе пациентов, поскольку этот вид лечения менее токсичен, чем химиотерапия. Но необходимо учитывать сопутствующую патологию пациентов, поскольку ингибиторы антиогенеза могут вызвать тромбоз и гипертонию. Ингибиторы тирозинкиназы обладают более высокой частотой сердечной недостаточности, поэтому пациентам пожилого возраста необходим строгий мониторинг осложнений.

Но у пациентов пожилого возраста некоторые таргетные препараты имеют свои особенности. Например, афлиберцепт у пациентов старше 65 лет вызывает риск развития диареи, головокружений, астении, снижения массы тела и дегидратации. Гефитиниб у пациентов старше 55 лет повышает риск развития интерстициального поражения легких. У других таргетных препаратов не было выявлено никаких особенностей при применении у пациентов пожилого возраста.

Таким образом, можно сделать вывод, что таргетная терапия – это современный вид противоопухолевого лечения, который показан при разных локализациях опухолевого процесса, но для его назначения необходимо определение специальных рецепторов. Данный вид терапии позволяет добиться лучших результатов лечения и при этом снизить токсичность действия на весь организм в целом, тем самым улучшить качество жизни пациентов.

Список литературы:

  1. Matti S. Aapro, Dirk Schrijvers et al. “ESMO handbook of cancer in the senior patient. 2 nd edition” (2015).
  2. Practical assessment and management of vulnerabilities in Older patients receiving chemotherapy: ASCO guideline for geriatric oncology. Published ahead of print may 21, 2018.
  3. NCCN Older Adult Oncology Guidelines Version1.2020.
  4. Афлиберцепт инструкция по применению ЛП-002534, 2014г.
  5. Бевацизумаб инструкция по применению ЛС-000533-070416, 2016г.

Алексеева Ю.В. , врач-онколог, химиотерапевт НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова

Таргетная терапия распространенного рака почки Текст научной статьи по специальности « Клиническая медицина»

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Алексеев Б. Я., Шегай П. В.

Текст научной работы на тему «Таргетная терапия распространенного рака почки»

Таргетная терапия распространенного рака почки

Читайте также:
Лейомиосаркома (G2): что такое, симптомы, причины возникновения, лечение, прогноз

Б.Я. Алексеев, П.В. Шегай

МНИОИ им. П.А. Герцена

Почечно-клеточный рак (ПКР) составляет 2—3% в структуре всех злокачественных новообразований у взрослых, при этом заболеваемость раком почки (РП) возрастает в большинстве развитых стран: ежегодный прирост составляет 1,5—5,9% [1, 2]. В России в 2005 г. РП впервые диагностирован у 8778 больных, при этом всего на учете состояли 15 733 пациента. Стандартизованный показатель заболеваемости составил 7,64 на 100 тыс. населения, а прирост заболеваемости в течение 10 лет — 53,66%. По темпам прироста заболеваемости РП уступает только новообразованиям предстательной и щитовидной железы [3].

Несмотря на то что у большинства (до 70—80%) больных РП выявляется на стадии локализованного опухолевого процесса, более чем у половины пациентов после хирургического лечения развиваются метастазы [4]. Прогноз течения заболевания при развитии метастатического процесса у больных ПКР крайне плохой: при отсутствии специфического лечения период до прогрессирования составляет 2—4 мес, а средняя продолжительность жизни после выявления метастазов — не более 10—13 мес [5]. Для оценки прогноза развития РП используют различные факторы, связанные с характеристиками опухоли и пациента: морфологический тип новообразования (светлоклеточный, хромофобный, папиллярный), степень дифференци-ровки по Фурману, стадию заболевания, число и локализацию метастатических очагов, возраст и статус пациента на момент выявления заболевания. В клинической практике и при проведении исследований у больных метастатическим РП широко применяется прогностическая шкала (сумма баллов) MSK.CC, предложенная Мо!тег и включающая оценку уровня лактат-дегидрогеназы, гемоглобина и кальция, а также статуса больного по шкале ECOG или КатоГБку и наличие или отсутствие в анамнезе нефрэктомии [6]. Основываясь на наличии прогностических факторов, выделяют группы низкого (отсутствие факторов риска), умеренного (1 или 2 фактора риска) и высокого (3, 4 или 5 неблагоприятных факторов прогноза) риска прогрессирования. Определение индивидуального прогноза у больного с метастатическим РП в настоящее время имеет большое значение при определении наиболее эффективной тактики лечения.

Лечение метастатических новообразований почки является крайне трудной задачей, так как ПКР относится к опухолям, практически не чувствительным к химиотерапии цитостатическими препаратами. В большинстве клинических исследований, по-

священных изучению эффективности цитостатиков у больных метастатическим РП, суммарный ответ на лечение составил не более 0—6%. Работы, демонстрирующие более высокий уровень противоопухолевого эффекта (10—25%), немногочисленны, включали небольшое число больных, и в последующих исследованиях эффективность описанных схем не подтверждалась. В рандомизированных исследованиях показано, что химиотерапия не влияет на выживаемость больных, средняя продолжительность жизни пациентов составляет только 6 мес [7]. Одним из наиболее изученных механизмов, объясняющих устой -чивость опухолей почки к химиотерапии, является гиперэкспрессия белка множественной лекарственной устойчивости (MDR-1, Р-гликопротеин) [8]. MDR-1 принадлежит к семейству белков трансмембранной помпы, относящихся к так называемому аде-нозинтрифосфатсвязанному (АВС) конвейеру. Гиперэкспрессия MDR-1 при РП, возможно, связана с тем, что этот белок в норме продуцируется в клетках проксимальных канальцев почки, из которых чаще всего развиваются опухоли [9]. Для преодоления лекарственной устойчивости РП проведено несколько исследований с применением ингибиторов MDR-помпы, однако ни в одном из них не было достигнуто увеличения эффективности цитостатической терапии, что, вероятно, связано с наличием дополнительных механизмов лекарственной резистентности (гиперэкспрессия глутатиона, BCL-2, сурвинина и т. д.).

Исторически для лечения ПКР широко применяли гормональные препараты класса прогестинов (медроксипрогестерона ацетат) и антиэстрогенов (тамоксифен). Но в рандомизированных и современных нерандомизированных исследованиях показано отсутствие эффективности гормональной терапии: общий ответ на терапию медроксипрогесте-роном не превышает 2%, а тамоксифеном — 5%. Выживаемость пациентов, получавших гормональное лечение, не отличалась от выживаемости больных в контрольных или исторических когортах [10—12].

Являясь резистентными к цитостатической и гормональной терапии, опухоли почки обладают определенной чувствительностью к иммуногенным воздействиям. Известны феномен «спонтанной регрессии» метастазов РП, а также случаи длительной ремиссии при отсутствии специфического лечения, что косвенно свидетельствует об иммунозависимости опухолевых клеток [13, 14]. Иммунотерапия цитоки-новыми препаратами (интерферон-альфа — ИФН-а

и интерлейкин-2 — ИЛ-2) является в настоящее время основным методом лечения метастатического РП. Применение цитокинов позволяет добиться у части больных частичной и реже полной регрессии метастазов, но суммарный объективный ответ на лечение не превышает 5—15% [7]. ИЛ-2 является единственным препаратом, одобренным FDA для лечения метастатического РП. Однако терапия ИЛ-2 приводит к клинической ремиссии и длительной выживаемости у очень небольшого числа больных ПКР, в основном с благоприятным прогнозом. Кроме того, к настоящему времени ни одно контролируемое исследование не показало преимущества в выживаемости при проведении терапии ИЛ-2 по сравнению с плацебо или другим вариантом лечения [15, 16]. Иммунотерапия ИЛ-2 (особенно при внутривенном введении высоких доз препарата — наиболее эффективном варианте лечения) нередко сопровождается развитием серьезных токсических реакций, что существенно ограничивает возможность использования ИЛ-2 в амбулаторной практике. Терапия ИФН-а приводит к некоторому увеличению выживаемости по сравнению с контрольной группой (в среднем продолжительность жизни увеличивается на 3,8 мес), но эффект ИФН-а нестойкий и лечение редко приводит к длительной ремиссии [17]. Применение ИФН-а, как и ИЛ-2, наиболее эффективно у пациентов группы хорошего прогноза, в то время как у больных с промежуточным и плохим прогнозом ИФН-а не приводит к улучшению выживаемости по сравнению с группой контроля [5].

Таким образом, исследования, посвященные изучению эффективности ИЛ-2 и ИФН-а у больных распространенным ПКР, продемонстрировали, что преимущества цитокиновой терапии ограничены тщательно отобранным контингентом больных с низким риском (хорошим прогнозом) заболевания. Недавнее исследование показало, что больные с папиллярным РП не отвечают на терапию цитокинами [18]. Вследствие плохой переносимости цитокиновая терапия противопоказана у части пациентов, имеющих сопутствующую легочную, сердечно-сосудистую и аутоиммунную патологию. Следовательно, терапия цитокинами более чем в 80% случаев не подходит больным метастатическим РП. Кроме того, до последнего времени не было эффективной терапии для больных, которые не ответили на иммунотерапию или у которых на фоне лечения цитокинами наблюдалось прогрессирование заболевания. В связи с этим разработка и применение в клинической практике нового варианта лекарственного лечения — таргетной терапии, которая стала возможной благодаря успехам молекулярной биологии и воздействует на определенные внутриклеточные структуры, является в настоящее время основным направлением, с которым связывают улучшение результатов лечения больных распространенным РП.

Читайте также:
Меланома десны: что такое, симптомы начальной стадии, причины возникновения, лечение, профилактика

Важным патогенетическим механизмом роста злокачественного новообразования и диссеминации опухолевого процесса является ангиогенез, в связи с чем одними из основных целей противоопухолевой таргетной терапии являются внутриклеточные мишени, вовлеченные в процесс стимуляции ангиогенеза и опухолевого роста. При ПКР хорошо изучен сигнальный патогенетический путь, связанный с потерей активности гена VHL (von Hippel-Lindau) в результате мутации или метилирования. VHL кодирует цитоплазматический белок, действующий как кислородный сенсор и представляющий собой мультипротеиновый комплекс, который в состоянии нормоксии и нормальной функции VHL связывается с фактором, индуцируемым гипоксией (HIF1), тем самым снижая его количество. В состоянии гипоксии VHL-комплекс разрушается, в результате чего отмечается накопление HIF1, обусловливающее гиперэкспрессию генов, кодирующих сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), трансформирующий фактор роста (TGF-a), стимулирующих процесс ангиогенеза [19]. Болезнь VHL — ау-тосомный доминантный синдром, вызванный эмбриональными мутациями в VHL [20]. Этот наследственный синдром довольно редок, но в то же время установлено, что полная инактивация VHL наблюдается более чем в 76% спорадических случаев светлоклеточного рака почки [21]. Потеря экспрессии VHL приводит к накоплению HIF1-a в нормоксическом состоянии, что в свою очередь стимулирует гиперэкспрессию про-ангиогенных факторов и, соответственно, стимулирует пролиферацию опухолевых клеток и ангиогенез.

VEGF играет центральную роль в ангиогенезе; гиперэкспрессия данного фактора роста обеспечивает рост новых сосудов. В то же время избыточная продукция PDGF занимает ключевое место в процессе эндотелиальной стабилизации за счет стимуляции перицитов [22]. TGF-a является важным фактором ауто-кринной стимуляции роста и также способен непосредственно взаимодействовать с рецептором к эпителиальному фактору роста (EGFR), который гипер-экспрессирован в 50—90% случаев РП [22]. Активация рецепторов EGFR и VEGF инициирует нисходящий каскад сигналов, включающих Raf/MEK/ERK путь. Raf-киназа — ключевой молекулярный компонент этого сигнального пути. В экспериментальных исследованиях показана взаимосвязь ее активности с клеточной выживаемостью и нарушением апоптоза, в связи с чем Raf-киназа рассматривается как еще одна важная цель системной терапии при ПКР [23].

К настоящему времени разработано несколько препаратов, влияющих на различные внутриклеточные мишени, относящиеся к патогенетическому пути, связанному с инактивацией VHL. К препаратам, влияющим на клеточную пролиферацию, относятся

цетуксимаб (cetuximab), панитумумаб (panitumum-ab), лапатиниб (lapatinib), гефитиниб (gefitinib).

Панитумумаб — высокоспецифичное человеческое моноклональное антитело к EGFR, изучалось в клиническом исследовании II фазы у больных после неэффективности или невозможности применения ИЛ-2 или ИФН-а. 31 пациент получал препарат панитумумаб (1,0, 1,5 или 2,0 мг/кг) на протяжении 8 нед. Продемонстрировано только 2 объективных ответа на дозы 1,0 и 1,5 мг/кг [24].

Лапатиниб — активный ингибитор EGFR и ErbB2 тирозинкиназ. В клиническом исследовании III фазы сравнивали лапатиниб со стандартной гормональной терапией у пациентов с метастатическим РП после неэффективной терапии цитокинами. Основными конечными точками исследования были время до опухолевой прогрессии и общая выживаемость. На момент заключительного анализа рандомизировано 417 пациентов. Медиана времени до прогрессирования заболевания в двух лечебных группах не различалась, но в подгруппе больных (n=241), у которых опухоли избыточно экспрессировали EGFR, лапати-ниб продемонстрировал тенденции к увеличению времени до прогрессирования по сравнению с гормональной терапией (15,1 против 10,9 нед; р=0,06). Ктому же лапатиниб существенно увеличил медиану общей выживаемости: 46 и 37,9 нед соответственно (р=0,02) [25].

Цетуксимаб — антитело к EGFR — применяли в клиническом исследовании II фазы у 55 больных метастатическим ПКР в дозах 400 или 500 мг/м2 внутривенно после 7 дней вводного курса по 250 мг/м2 [26]. Объективного ответа на лечение не наблюдалось, а медиана времени до опухолевой прогрессии составила 57 дней. Дальнейшие клинические исследования с применением цетуксимаба в качестве монотерапии для лечения диссеминированного РП не планируются [27]. Также не показал эффективности в терапии больных опухолями почки другой ингибитор тирозинкиназы EGFR — гефитиниб.

К препаратам, ингибирующим ангиогенез, относятся бевацизумаб (bevacizumab), сунитиниб (sunitinib) и пазопаниб (pazopanib).

Бевацизумаб представляет собой рекомбинантное человеческое моноклональное антитело, связывающееся с VEGF и ингибирующее его биологическую активность как in vitro, так и in vivo [28]. Препарат в комбинации с цитостатиками в настоящее время одобрен в США и европейских странах для лечения немелкоклеточного рака легкого и метастатического колоректального рака. Эффективность бевацизумаба в лечении больных распространенным ПКР изучена в рандимизированном плацебоконтролируемом исследовании II фазы [29]. 116 пациентов были рандомизированы на 3 группы: больные 1-й и 2-й групп получали бевацизумаб в дозе 1,5 мг/кг (n=39) и 5 мг/кг

(n=37) в неделю внутривенно, больные 3-й группы (n=40) — плацебо. У четырех больных, получавших высокие дозы бевацизумаба, зарегистрирован частичный ответ; частота общего ответа на лечение составила 10%. Время до прогрессирования процесса в группе больных, получавших высокие дозы препарата, было больше, чем в группе плацебо (4,8 и 2,5 мес соответственно; отношение рисков — 2,55; ^ Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Читайте также:
Болезнь Боуэна у мужчин и женщин (внутриэпидермальный рак полости рта и щек): симптомы, лечение дерматоза

Рак почки

Рак почки — сложное злокачественное заболевание, поражающее внутренние органы человека. Почки — парный орган бобовидной формы, расположенный в поясничной области.

Функции почек:

  • выделительная — выведение конечных продуктов метаболизма;
  • эндокринная — выработка необходимых гормонов;
  • гомеостатическая — поддержание постоянного контроля внутри организма;
  • метаболическая — участие в обмене веществ.

Рак почки изменяет необходимые процессы внутри органа, что влияет на работу целого организма. Активное развитие и деление аномальных клеток поражают правую или левую почку, а также блокирует его функции, также рак почки может метастазировать по всему организму через лимфу и кровь.

Выделяют несколько видов злокачественной опухоли почек. Светло-клеточный почечный рак самый распространенный вид онкологии, который развивается в фильтрующих канальцах почек. Их внутри органа содержится огромное количество. Также выделяют: папиллярный и хромофобный рак, переходно-клеточную карциному, саркому почки, лимфому почки, рак собирательных трубочек и другие.

Главное в эффективности избавления от такого диагноза, как “рак почки” это ранняя диагностика заболевания и правильная схема лечения.

Диагностика рака почка

Возникновение рака в почках происходит бессимптомно, что не позволяет его диагностировать на самом раннем этапе развития. Но внимательное отношение к здоровью и постоянные обследования помогают отследить изменения в анализах мочи и утвердить возможный диагноз.

Опухоль на ранней стадии находится внутри почки, поэтому в моче могут отслеживаться клетки крови. Но такие показатели анализов также говорят о наличии инфекции в мочевыводящих путях и почках.

Рак почки легко диагностировать с помощью ультразвукового исследования, МРТ или КТ, но такие обследования назначаются редко, что может отдалить определение опухоли.

Основным методом определение злокачественной опухоли в почках является биопсия. Забор материала из органа, над которым производится микроскопическое исследование.

Осложнением ранней диагностики рака почки является течение заболевания без явных симптомов.

Рак почки — причины

Причинами возникновения рака почек и активного роста опухоли является неправильный образ жизни, а также наследственный отягощенный анамнез.

Малоподвижный образ, прием жирной, острой, копченой пищи, курение и употребление алкоголя, а также ожирение — причины возникновения онкологии почек.

Также постоянный и бесконтрольный прием препаратов, утоляющих болевой синдром, может стать причиной недуга.

Рак почки — симптомы

Основными симптомами рака почки являются выраженные ослабленные состояния организма: потеря аппетита и снижение массы тела, нарушение сна, слабость и утомляемость. К ним чаще всего добавляется повышенная температура тела.

Рак почки может быть выражен такими симптомами, как боль в области поясницы и пальпируемое уплотнение в животе.

Рак почки — стадии

Стадии развития рака в почках выражаются в объемах опухоли, её прорастанию в ткани и стенки органа, а также передвижение раковых клеток по организму.

Выделяют четыре стадии злокачественного заболевания:

1 стадия — опухоль оограничится почкой;

2 стадия — опухоль также прорастает внутри органа, но сильно увеличена в размере;

3 стадия — раковые клетки проникают в ткани;

4 стадия — метастазирование раковых клеток в лимфу и другие органы.

Рак почки — лечение

  1. Хирургическое лечение рака почки

Оперативное удаление правой или левой почки, а также фрагмента органа вместе с опухолью является наиболее эффективным методом, особенно на первой или второй стадии. Проведение данной операции возможно открытым способом через разрез в брюшной полости, или с помощью эндоскопического метода. Последний радикально сокращает послеоперационный период, и дает возможность восстановиться в короткие сроки.

Аблативные методы

Пациенты пожилого возраста имеют помимо онкологии еще ряд сопутствующих недугов, которые могут препятствовать лечению. Рак почки при таком анамнезе удаляется с помощью альтернативных методов: криоабляция и радиочастотная термообляция опухоли. Такое воздействие на опухоль характеризуется критическим охлаждением или нагревом раковых клеток.

Для воздействия на опухоль используется специальный электрод, который нагревает или охлаждает раковые клетки, убивая их. Данный метод лечения контролируется с помощью ультразвукового исследования.

Химиотерапия рака почки

Причинами применения химиотерапии является невозможность применения другого вида лечения и закрепление результата, для снижения риска рецидива. Прием лекарственных препаратов с высоким содержанием иммуномодуляторов способствует активному сопротивлению развитию раковых клеток и их уничтожению. Программу лечения назначает врач и под контролем симптоматики меняет некоторые лекарственные вещества во избежание побочных эффектов.

Иммунотерапия опухоли

Иммунотерапия способствует активизации собственных защитных ресурсов организма, а именно иммунитета. Вещества, вырабатываемые организмом или синтезированные в лаборатории, используют для повышения сопротивляемости организма и для борьбы с опухолью. Цитокины — это группа белков организма, которые активируют иммунную систему. Наиболее часто используемые цитокины для лечения рака почки — интерлейкин-2 (ИЛ-2) и интерферон-альфа.

Ранее интерлейкин-2 использовался в качестве терапии первой линии для лечения рака почки, но учитывая тяжелые побочные явления и появление новых более эффективных таргетных препаратов, в настоящее время его применят только у строго отобранных больных, так как имеет серьезные побочные реакции. Онкологи предпочитают назначать интерлейкин 2 относительно здоровым и крепким пациентам либо тем, кто плохо отвечает на таргетные препараты.

У Интерферона-альфа менее серьезные нежелательные явления, чем у ИЛ-2. Интерферон-альфа в настоящее время не применяется в качестве самостоятельной терапии. Его используют в комбинации с таргетным препаратом Бевацизумабом (Авастин).

Иммунотерапия ингибиторами иммунных контрольных точек

Иммунная система защищает организм от болезни; для этого она должна отличать патогены/патологические клетки от собственных здоровых тканей организма. Иммунная система может идентифицировать и уничтожать клетки опухоли, если последняя продуцирует опухоль-специфичные антигены. Этот процесс называется иммунным надзором. Текущий иммунный ответ регулируется «пунктами иммунного контроля». Они предотвращают повреждение здоровых тканей организма. Опухолевые клетки иногда используют эти контрольно-пропускные пункты, чтобы «скрыться» от иммунной системы. Новые препараты – ингибиторы PD-1 и PD-L1 – фактически лишают их этой возможности.

Читайте также:
Как выглядит рак легких на рентгене, показывает ли снимок центральный тип опухоли

Ниволумаб (Опдиво) — блокирует белок «запрограмированной смерти» PD-1, который находится на Т-лимфоците и сдерживает иммунные клетки от патологической реакции с нормальными клетками организма. Клетки опухоли синтезируют белок «запрограммированной смерти» PD-1 и тем самым скрываются от иммунной системы подобно нормальным клеткам организма. Блокируя белок PD-1, Ниволумаб повышает иммунный ответ против опухоли, что приводит к уменьшению первичного очага и метастазов или замедляет их рост. Механизм возможного развития побочных эффектов связан с тем, что блокирование белка «запрограмированной смерти» PD-1 приводит не только к активации противоопухолевого иммунитета, но и возможной аутоиммунной реакции на здоровые клетки организма, что может вызвать серьезные или даже опасные для жизни побочные эффекты, связанные с поражением легких, кишечника, печени, почек или т.д. Важно своевременно сообщать о любых новых побочных эффектах вашему врачу.

Суть данного вида лечения кроется в приеме препаратов, которые блокируют образование новых сосудов, которые питают раковую опухоль. Возникновение побочных эффектов при данном виде лечения значительно меньше, чем после химиотерапии.

Основные таргетные препараты при раке почки:

Сунитиниб блокирует несколько тирозинкиназ и неоангиогенез. Препарат выпускается в таблетках по 50 мг; 37,5 мг и 25 мг и используется только в терапии первой линии у больных светлоклеточными и несветлоклеточными вариантами рака почки. Стандартный режим приема по 50 мг один раз в день в течение 4 недель с последующими 2 неделями перерыва. В случае выраженной непереносимости препарата, необходимо обратиться к врачу.

Бевацизумаб замедляет рост новых кровеносных сосудов за счет блокирования фактора роста сосудов. Для лечения распространенного рака почки применяется в комбинации с интерфероном-альфа.

Пазопаниб — это еще один препарат, который блокирует несколько тирозинкиназ, участвующих в росте раковых клеток, и образовании новых кровеносных сосудов опухоли. Препарат выпускается в таблетках по 400 мг и используется только в терапии первой линии у больных светлоклеточными вариантами рака почки.

Сорафениб блокирует неоангиогенез через воздействие на внутриклеточные белки (тирозинкиназы), которые важны для роста и развития опухолевых клеток. Препарат выпускается в таблетках по 200 мг и принимается по 2 таблетки два раза в день. Препарат преимущественно рекомендуется применять в терапии второй и последующих линий после иммунотерапии цитокинами или у больных, получивших ранее терапию ингибиторами тирозинкиназ и ингибиторами mTOR, но также в некоторых случая возможно его применение в первой линии.

Темсиролимус блокирует клеточный белок mTOR , который стимулирует рост и деление клеток. В исследованиях продемонстрировано, что наилучшие результаты этот препарат показал у больных неблагоприятного прогноза и у пациентов с несветлоклеточными вариантами опухоли в первой линии.

Эверолимустакже блокирует белок mTOR, но чаще всего используется в качестве второй и последующих линии таргетной терапии, после неэффективности ингибиторов тирозинкиназ (Сорафениба, Сунитиниба, Пазопаниба). Препарат выпускается в таблетках по 10 мг и 5 мг.

Ингибирует несколько белков тирозинкиназ, в том числе участвующих в образовании новых кровеносных сосудов. Препарат используется во второй линии терапии и выпускается в дозировках 5 мг, 3 мг и 1 мг. Стандартным режимом приема является 5 мг по 1 таблетке 2 раза в день, но существуют и альтернативные варианты приема у пациентов, так у хорошо переносящих начальную дозировку без побочных эффектов возможно применение препарата в дозе 7мг или 10 мг дважды в сутки.

Относится к мультикиназным ингибиторам, блокирующим факторы роста сосудов и развития опухоли. Препарат выпускается в таблетках по 60 мг, 40 мг и 20 мг, и используется только в терапии второй и последующих линий у больных раком почки.

также относится к мультикиназным ингибиторам, блокирующим неоангиогенез. Препарат выпускается в таблетках по 10 мг и 4 мг, и используется только в терапии второй и последующих линий у больных распространенным раком почки. Ленватиниб необходимо принимать в дозе 18 мг (таблетка 10 мг и 2 таблетки по 4 мг) один раз в день в комбинации с препаратом Эверолимус в дозе 5 мг один раз в день. В случае выраженной непереносимости препарата, необходимо обратиться к врачу, который поможет скорректировать дозу препаратов, если это необходимо, и справиться с нежелательными эффектами.

Рак почки устойчив к химиотерапии, в связи с чем она не используется в лечении рака почки. Однако некоторые химиопрепараты, такие как Винбластин, Флуксуридин, 5-фторурацил (5-ФУ), Капецитабин и Гемцитабин, эффективны для некоторых вариантов рака почки, таких как рак собирательных трубочек Беллини и опухоль Вильмса. Побочные эффекты химиотерапии индивидуальны и зависят от препарата и используемой дозы.

Рак почки мало поддается данному виду лечения, поэтому лучевая терапия применяется, как метод обезболивания у пациентов с третьей и четвертой стадией.

Рак почки — реабилитация

Реабилитационные мероприятия после лечения зависят от выбранной методики. Отслеживание положительной динамики после лечения необходимо на протяжении всей жизни, для уменьшения рисков рецидива. Необходимо посещать постоянно лечащего врача, обращать внимание на возможные симптомы болезни, а также проводить необходимые исследования в короткий срок.

Филиалы и отделения, где лечат рак почки

МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: